聶文娟 周文強 初乃惠

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的傳染病，根據(jù)患者所感染結(jié)核分枝桿菌對抗結(jié)核藥物的敏感性可分為敏感結(jié)核病和耐藥結(jié)核病[1-2]。當(dāng)結(jié)核分枝桿菌對至少兩種一線抗結(jié)核藥物(異煙肼和利福平)同時耐藥時為耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)；當(dāng)對除了異煙肼、利福平和氟喹諾酮類藥物耐藥外，還包括對貝達(dá)喹啉或利奈唑胺中任一藥物耐藥時，即為廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)。貝達(dá)喹啉是一種新型抗結(jié)核藥物，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可與其他耐多藥結(jié)核病藥物聯(lián)合使用治療耐多藥結(jié)核病。鑒于部分臨床醫(yī)生對其藥代動力學(xué)尤其藥物相互作用方面內(nèi)容了解有限，筆者收集已發(fā)表的有關(guān)貝達(dá)喹啉藥代動力學(xué)文獻(xiàn)進(jìn)行深入總結(jié)和闡述，希望有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生用藥。

一、藥代動力學(xué)基本信息

貝達(dá)喹啉通常使用療程為6個月，口服給藥，建議使用劑量為每日1次每次400 mg，2周后改為每周3次每次200 mg，總療程持續(xù)24周(每周總劑量600 mg)[3-4]。貝達(dá)喹啉的半衰期為4～5個月，建議在停止其他藥物治療方案前4～5個月中斷使用，以減少或避免長時間暴露于單一、低藥物濃度下產(chǎn)生的獲得性耐藥[5]。

貝達(dá)喹啉吸收良好，在給藥后4～6 h內(nèi)達(dá)到最大血漿濃度[4]。在治療劑量范圍內(nèi)，隨著劑量的增加，暴露量成比例增加。它與血漿蛋白高度結(jié)合(>99.9%)，廣泛分布于組織中，但腦脊液滲透性較低[5]。貝達(dá)喹啉主要通過細(xì)胞色素450(CYP)3A4進(jìn)行肝臟代謝，此外，CYP2C8和CYP2C19也參與代謝[6]。CYP將貝達(dá)喹啉在肝內(nèi)氧化降解為N-單去甲基代謝物(M2)，M2是貝達(dá)喹啉的活性代謝產(chǎn)物，其活性約為母體化合物的5倍，故使用影響貝達(dá)喹啉代謝的其他藥物(即酶抑制劑或酶誘導(dǎo)劑)時可能導(dǎo)致藥物相互作用，需要避免同時使用或通過減少或增加用藥劑量來維持方案的有效性和安全性。貝達(dá)喹啉主要通過糞便排泄，終端半衰期大約164 d(M2為154 d)[4]。

作為治療耐藥結(jié)核病的核心藥物，貝達(dá)喹啉顯示出良好的療效和臨床治療成功率[3-4]，但在治療過程中應(yīng)注意監(jiān)測其不良反應(yīng)的發(fā)生[3]。貝達(dá)喹啉可能會導(dǎo)致心臟毒性和肝毒性，且在肝腎功能嚴(yán)重?fù)p傷的情況下謹(jǐn)慎使用。長期服用貝達(dá)喹啉的患者一般耐受良好，最常見的不良反應(yīng)之一是心電圖QT間期增加，從而導(dǎo)致異常的甚至可能致命的心律失常。輕中度腎臟疾病對貝達(dá)喹啉的藥代動力學(xué)無影響，中度肝腎損傷患者無需調(diào)整用藥方案，但重度肝腎損傷患者需謹(jǐn)慎使用[3]。

二、群體藥代動力學(xué)和協(xié)變量影響

貝達(dá)喹啉為劑量依賴型，半衰期較長。朱慧等[7]檢測了服用貝達(dá)喹啉的中國結(jié)核病患者，服藥劑量為每日400 mg時，貝達(dá)喹啉峰濃度為3.17(1.48，4.82) pg/ml，谷濃度為1.12(0.22，2.32) pg/ml；服藥劑量為200 mg/次，每周3次時，貝達(dá)喹啉峰濃度為2.01(0.70，3.97) pg/ml，谷濃度為0.65(0.19，1.12) pg/ml，樣本血藥濃度均在檢測范圍內(nèi)(0.1～5.0 pg/ml)。Tsuyuguchi等[8]評估了貝達(dá)喹啉和其代謝產(chǎn)物M2在耐多藥結(jié)核病患者中的藥代動力學(xué)指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)貝達(dá)喹啉血漿最大濃度(Cmax)在給藥后4～6 h內(nèi)達(dá)到，與貝達(dá)喹啉全球Ⅱ期臨床研究結(jié)果相比，日本患者貝達(dá)喹啉暴露量略高，且沒有因暴露量升高發(fā)生更多更嚴(yán)重不良反應(yīng)。除此之外，貝達(dá)喹啉和M2血漿中位濃度分別為1264(910，2244) ng/ml和252(134，290) ng/ml，除1例患者外，所有患者血漿貝達(dá)喹啉濃度均>600 ng/ml。

Salinger等[9]希望探索不同的服藥方法，從而獲得更好的有效性和更便捷的服藥方法，其中在前2個月內(nèi)貝達(dá)喹啉的服用劑量為每日1次每次200 mg，后4個月為每日1次每次100 mg，可能會獲得與藥物說明類似的體內(nèi)暴露水平，該服藥方法目前正在臨床驗證過程中。

因貝達(dá)喹啉與血漿蛋白高度結(jié)合，為了了解包括白蛋白在內(nèi)等不同特征因素對貝達(dá)喹啉藥代動力學(xué)的影響，Svensson 等[10]研究了患者體內(nèi)白蛋白和體質(zhì)量水平與貝達(dá)喹啉和代謝產(chǎn)物M2藥代動力學(xué)的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)335例耐多藥結(jié)核病患者中，體質(zhì)量和白蛋白顯著影響貝達(dá)喹啉和M2水平。Alghamdi等[11]也進(jìn)行了影響貝達(dá)喹啉暴露的協(xié)變量評估，共有63例患者接受貝達(dá)喹啉治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量每增加10 kg，貝達(dá)喹啉最低血藥濃度下降0.12 mg/L(P=0.0011)。另一項包含480例患者的貝達(dá)喹啉Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗群體藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)[12]顯示，女性患者表觀分布體積相較平均值減少約15%，黑人患者表觀清除率相較平均值增加約50%，但將不同人種和不同性別進(jìn)行分層比較后，最終治療結(jié)局差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

三、暴露-反應(yīng)關(guān)系

貝達(dá)喹啉在治療劑量范圍內(nèi)，隨著劑量的增加，暴露量成比例增加。為了了解貝達(dá)喹啉服用劑量與治療效果的關(guān)系，Svensson和Karlsson[13]使用非線性混合效應(yīng)方法分析貝達(dá)喹啉Ⅱb期實驗數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用貝達(dá)喹啉會顯著影響分枝桿菌負(fù)荷減少，且隨著貝達(dá)喹啉暴露量增加，痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率提高。Tanneau等[14]對以上模型進(jìn)行驗證，進(jìn)一步明確貝達(dá)喹啉的暴露-反應(yīng)關(guān)系，即貝達(dá)喹啉濃度越高，細(xì)菌負(fù)荷下降越快?？梢?，在使用標(biāo)準(zhǔn)給藥方案治療結(jié)核病過程中，因不同因素導(dǎo)致影響貝達(dá)喹啉暴露水平的變化，可能與不同治療結(jié)局相關(guān)，通過優(yōu)化給藥劑量可能有助于提高結(jié)核病的治療效果。

四、藥物相互作用

利福平和利福噴丁是已知細(xì)胞色素P450(Cytochrome P450 proteins)酶誘導(dǎo)劑，理論上來說，與貝達(dá)喹啉合用可降低其暴露水平進(jìn)而影響療效，當(dāng)貝達(dá)喹啉與利福霉素類藥物或其他引起或抑制CYP3A4的藥物同時使用，應(yīng)監(jiān)測血清藥物水平，以確保充分的治療，并將獲得性耐藥的風(fēng)險降到最低。Winter等[15]招募32名健康志愿者評估貝達(dá)喹啉與利福霉素類藥物相互作用，參與者在第一階段接受400 mg貝達(dá)喹啉后進(jìn)行28 d洗脫期后接受每日利福噴丁600 mg或利福平600 mg，持續(xù)21 d，并在第10天開始同時服用400 mg貝達(dá)喹啉。結(jié)果顯示，使用利福噴丁時貝達(dá)喹啉Cmax和藥時曲線下面積(AUC0～inf，即從給藥開始到理論外推無窮遠(yuǎn)時間的AUC)分別為未服用利福噴丁狀態(tài)下的62.2%(90%CI:53.4%～72.5%)和44.5%(90%CI：40.1%～49.4%)；使用利福平時貝達(dá)喹啉Cmax和AUC0～inf分別為未服用利福平狀態(tài)下的60.2%(90%CI：52.0%～69.8%)和47.3%(90%CI：41.5%～54.0%)。另一項研究再次驗證了利福霉素類藥物對貝達(dá)喹啉暴露水平的影響，Svensson等[16]根據(jù)Ⅰ期臨床試驗數(shù)據(jù)比較單獨服用貝達(dá)喹啉和與利福平或利福噴丁同服后藥代動力學(xué)水平，結(jié)果顯示，與利福霉素類藥物同時使用后貝達(dá)喹啉穩(wěn)態(tài)濃度降低約75%～79%，與利福平合用后貝達(dá)喹啉清除率增高約5倍，與利福噴丁合用后貝達(dá)喹啉清除率增高約4倍，其代謝物M2清除率影響與貝達(dá)喹啉相似。Healan等[17-18]評估了健康志愿者聯(lián)合服用利福平和貝達(dá)喹啉后的藥代動力學(xué)水平，共有33名參與者隨機接受2種劑量利福平，參與者在第1天口服400 mg貝達(dá)喹啉，第29天服用第2次貝達(dá)喹啉400 mg，第20～41天參與者開始服用利福平(300 mg或600 mg)，結(jié)果同樣顯示利福平使貝達(dá)喹啉暴露量減少約45%，貝達(dá)喹啉清除率增加約24%(6.59～8.19 L/h)?？梢?，與利福霉素類藥物合用會增加貝達(dá)喹啉的代謝水平，導(dǎo)致貝達(dá)喹啉體內(nèi)藥物濃度下降，故應(yīng)避免同時服用貝達(dá)喹啉和利福霉素類藥物。

在利福霉素類藥物對貝達(dá)喹啉代謝產(chǎn)物M2的影響水平上，利福布汀對貝達(dá)喹啉暴露水平未顯示明顯影響，但在第1～29天，其代謝產(chǎn)物M2Cmax增加(48 ng/mlvs79 ng/ml，P<0.0001)，AUC0-inf增加(33 324 ng/mlvs21 635 ng/ml，P<0.0001)。同樣，貝達(dá)喹啉與利福平合用時，M2Cmax增加(48 ng/mlvs102 ng/ml，P<0.0001)，AUC0-inf增加(24.579 ng/mlvs9194 ng/ml)，半衰期減少(855 hvs216 h，P<0.0001)，表觀清除率增加(20 ng/hvs49 ng/h，P<0.0001)。盡管臨床意義尚不清楚，但代謝物M2暴露水平增加與貝達(dá)喹啉疊加增強療效的同時，可能導(dǎo)致患者面臨更多不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。

為了了解HIV感染人群合并結(jié)核病后治療方案的選擇，多項研究開展了貝達(dá)喹啉與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的相互作用。Dooley等[19]對貝達(dá)喹啉與依法韋倫的相互作用展開研究，33名健康受試者服用1次貝達(dá)喹啉400 mg后，在穩(wěn)態(tài)下服用依法韋倫，與依法韋倫合用時貝達(dá)喹啉藥時曲線下面積與單用貝達(dá)喹啉時的比值為0.82(90%CI：0.75～0.89)，Cmax比值為1.00(90%CI：0.88～1.13)，無明顯差異。而另一項研究亦對依法韋倫與貝達(dá)喹啉的藥代動力學(xué)相互作用進(jìn)行了分析[20]，結(jié)果顯示與單次給藥相比，聯(lián)合給藥時貝達(dá)喹啉和代謝產(chǎn)物M2的穩(wěn)態(tài)濃度降低52%，故建議改用其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物(如奈韋拉平)與貝達(dá)喹啉合用。但也有研究指出，改用奈韋拉平可能會降低患者依從性并影響HIV感染者治療效果[21]。因此，需要進(jìn)一步研究確定同時服用依法韋倫和貝達(dá)喹啉患者的最佳用藥劑量和用藥方案。Svensson等[22]研究了貝達(dá)喹啉聯(lián)合服用洛匹那韋-利托那韋或奈韋拉平后的藥物相互作用情況，其中奈韋拉平與貝達(dá)喹啉合用時未觀察到明顯改變；而在與洛匹那韋-利托那韋合用時，貝達(dá)喹啉和M2的清除率分別降低了35%和58%，使貝達(dá)喹啉和M2的暴露量分別增加了2～3倍?；谝陨辖Y(jié)果，奈韋拉平被認(rèn)為是可與貝達(dá)喹啉合用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。

由于氯法齊明是CYP3A4抑制劑，貝達(dá)喹啉是CYP3A4底物，因此有學(xué)者認(rèn)為與氯法齊明合用可能存在PK藥物相互作用，致貝達(dá)喹啉暴露增加，進(jìn)而增加貝達(dá)喹啉毒性，然而研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)貝達(dá)喹啉和氯法齊明在PK-藥物相互作用方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義[23]。

五、貝達(dá)喹啉類似物藥代動力學(xué)研究

新化合物WX-081(通用名舒達(dá)吡啶)是我國第一個結(jié)核病領(lǐng)域1.1類創(chuàng)新藥，口服制劑，通過貝達(dá)喹啉化學(xué)結(jié)構(gòu)改造優(yōu)化獲得，通過抑制ATP合成酶影響結(jié)核分枝桿菌生長。前期研究結(jié)果顯示W(wǎng)X-081對藥物敏感結(jié)核病和耐藥結(jié)核病的體外和體內(nèi)活性與貝達(dá)喹啉相似。WX-081最大藥物濃度(Cmax)和濃度-時間曲線下面積(AUC0-inf)隨劑量增加而增加，口服和靜脈注射的血漿半衰期沒有顯著差異。除此之外，為了評估WX-081與QT間期延長的相關(guān)性，對4種化合物即貝達(dá)喹啉、貝達(dá)喹啉代謝物M2、WX-081及WX-081 代謝物M3，進(jìn)行了人體乙醚相關(guān)(hERG)離子通道體外分析，結(jié)果顯示貝達(dá)喹啉和WX-081的拮抗劑半抑制濃度IC50分別為>30.00 μM和>30.00 μM，與編碼鉀離子通道基因(a human ether-á-go-go-related，hERG)影響無關(guān)，潛在QT間期延長來自代謝產(chǎn)物，M2和M3的拮抗劑半抑制濃度IC50分別為1.73 μM和1.89 μM，口服WX-081后沒有出現(xiàn)與之相關(guān)的心電圖變化[24]。

六、總結(jié)與展望

本研究闡述了貝達(dá)喹啉的暴露與治療效果關(guān)系，以及協(xié)變量對藥代動力學(xué)參數(shù)的影響。結(jié)果顯示體質(zhì)量、白蛋白、性別或年齡等因素可能影響貝達(dá)喹啉的藥代動力學(xué)水平；貝達(dá)喹啉與利福霉素類藥物合用時可能導(dǎo)致暴露降低，故建議盡可能避免同時用藥。盡管目前有指導(dǎo)意見推薦當(dāng)患者需要同時使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物和抗結(jié)核治療時用依法韋倫替代奈韋拉平，但仍可以考慮其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物如整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑。

利益沖突所有作者均聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聶文娟：設(shè)計和撰寫論文；周文強：查閱文獻(xiàn)；初乃惠：指導(dǎo)和審閱論文