中晚期大腸癌中醫證型與凝血指標的相關性*

王巍東，王晶晶，李闖，張衛群，翟建麗

1.新鄉醫學院第三附屬醫院，河南 新鄉 453000；2.新鄉醫學院第一附屬醫院，河南 衛輝 453100

據世界衛生組織統計，大腸癌在所有癌癥中發病率位居第3位，病死率位居第2位[1]。我國大腸癌發病率在所有癌癥中位居第3位，死亡率位居第5位[2]。目前，大多惡性腫瘤患者普遍存在血液高凝狀態，而血液高凝狀態又稱血栓前狀態。它是由多種病理因素引起的機體血管內皮細胞損傷、凝血及體內抗凝系統等功能失調，導致血液出現高凝狀態而形成血栓的一種病理狀態[3]。而血栓栓塞性疾病又是惡性腫瘤患者常見的并發癥和死亡原因[4]。因此，關于惡性腫瘤高凝狀態的研究也越來越受到重視。血瘀證是惡性腫瘤患者常見的臨床證候，而血瘀證又與惡性腫瘤血液高凝狀態相似，與患者久病臥床致脈絡損傷、情志內傷、外感六淫等密切相關[5]。目前，臨床還未能明確闡釋出中醫證型與凝血指標變化的相關性，并且辨證論治亦無統一的評判標準。因此，為了提高中醫辨治的完整性和準確性，明確中醫證型與凝血指標的聯系，本研究從臨床常用凝血指標為主要方面入手，結合臨床患者中醫證型，探討凝血指標與中晚期大腸癌中醫證型的相關性，以期為中醫辨治中晚期大腸癌提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020年6月至2021年12月新鄉醫學院第三附屬醫院收治的100例中晚期大腸癌患者，男70例，女30例；年齡38～86歲。

1.2 西醫診斷標準依據《結直腸癌診療規范(2015年版)》中的診斷標準，所有腫瘤分期均按照相應腫瘤最新版的腫瘤TNM分期執行。

1.3 中醫證型診斷標準依據《惡性腫瘤中醫診療指南(2014年版)》中有關結直腸癌的5個中醫辨證分型標準進行辨證，由副主任醫師及以上職稱的中醫師根據辨證標準最終確定，分為以下5個證型：氣滯血瘀證、氣血兩虛證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證、濕熱蘊結證。

1.4 病例納入標準(自擬)①符合上述西醫診斷標準和中醫證型診斷標準；②年齡>18周歲；③TNM分期為Ⅲ、Ⅳ期，術后復發、轉移或失去手術機會未手術者，近1個月內未行放化療。

1.5 病例排除標準(自擬)①非原發性大腸癌，診斷不明確者，同時并存其他原發性腫瘤；②嚴重的血液系統疾病，患有活動性腦血管病變；③妊娠、哺乳期婦女或患有精神障礙者；④ 嚴重肝或腎功能不全；⑤ 1個月內接受抗凝治療和(或)抗血小板治療。

1.6 凝血指標檢測采用濃度為109mmol·L-1枸櫞酸鈉0.3 mL的真空抗凝管采集受試者2.7 mL空腹靜脈血，離心后取上清乏血小板血漿用于測定，采用希森美康公司CS5100全自動凝血分析儀檢測凝血指標：凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、國際標準化比值(international normalized ratio，INR)、纖維蛋白原水平(fibrinogen，FIB)、凝血酶時間(thrombin time，TT)、凝血酶原活動度(prothrombin activity，PTA)、D-二聚體(D-dimer，D-D)、纖維蛋白降解產物 (fibrin degradation product，FDP)。

1.7 統計學方法采用Excel表格建立患者數據庫，采用SPSS 21.0軟件進行數據分析，計數資料和分類計數資料采用卡方檢驗；計量資料先確定數據是否服從正態分布，服從正態分布采用t檢驗，不服從正態分布采用單因素方差分析(ANOVA)或多個獨立樣本非參數檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 大腸癌患者性別、年齡分布情況100例大腸癌患者中男70例(70%)，女30例(30%)；年齡38～86(58.97±12.25)歲，其中發病年齡主要集中在 41～80歲，占 58.5%。經統計分析，不同性別中年齡分布符合正態分布，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 中晚期大腸癌性別、年齡分布情況 例

2.2 大腸癌患者中醫證型分布情況100例大腸癌患者中醫證型分布：氣滯血瘀證35例(35%)，氣血兩虛證30例(30%)，濕熱蘊結證15例(15%)，肝腎陰虛證13例(13%)，脾腎陽虛證7例(7%)，詳見表2。

表2 大腸癌患者中醫證型分布情況 例

2.3 大腸癌中醫證型與凝血指標的相關性分析各中醫證型組間比較，APTT(P=0.002<0.05)、TT(P=0.004<0.05)、FIB(P=0.000<0.05)，詳見表3。

表3 中醫證型與凝血指標的相關性

2.4 大腸癌不同中醫證型與凝血指標的關系經統計分析，肝腎陰虛證與FIB呈負相關(OR=0.121，P=0.003<0.05)；氣滯血瘀證與APTT呈正相關(OR=1.274，P=0.000<0.05)；氣滯血瘀證與TT呈負相關(OR=0.369，P=0.001<0.05)；氣滯血瘀證與FIB呈正相關(OR=13.541，P=0.000<0.05)；氣滯血瘀證與D-D呈正相關(OR=1.182，P=0.045<0.05)；濕熱蘊結證與TT呈正相關(OR=2.119，P=0.015<0.05)；濕熱蘊結證與FIB呈負相關(OR=0.144，P=0.002<0.05)，詳見表4。

表4 大腸癌不同中醫證型與凝血指標的關系

3 討論

3.1 大腸癌中醫證型大腸癌的病因病機復雜。孫桂芝認為，大腸癌病因病機為脾腎虧虛，正氣不足，濕熱蘊毒，結聚于內，最終致腫毒結聚大腸而成[6]。蔣益蘭指出，大腸癌晚期可見脾虛血虧證、濕熱內蘊證、脾胃虛寒證、脾虛下陷證及瘀毒內結證等[7]。《古今醫鑒》指出：“夫腸者，大便下血也。又謂腸風、臟毒是也……腸風斜氣入臟。”或因久病體虛，臟腑精氣虧虛，癌毒趁虛侵淫，無力抗邪，加重或誘發病理產物凝結阻滯，終致成塊。《諸病源候論》曰：“積聚由陰陽不和，臟腑虛弱，受于風邪，搏于臟腑之氣所為也。”而本研究發現，100例中晚期大腸癌患者的中醫證型以氣滯血瘀證、氣血兩虛證為主，也間接佐證了因虛致瘀，以正氣虛損為內因，邪毒入侵為外因，兩者相互影響，大腸傳導失司，日久則積生于內，發為大腸癌。因此，氣虛和毒瘀并見[8]。血瘀則血流不暢而為瘀，血瘀既是正虛、癌毒引發的結果，也是誘發機體正氣消耗、癌毒聚集的因素[9]。瘀血、濕熱毒邪、外感寒邪為大腸癌之邪實，而脾腎不足、氣血虧虛是發病之正虛[10]。

3.2 中晚期大腸癌中醫證型與凝血指標相關性中醫認為，惡性腫瘤血液高凝狀態屬血瘀證范疇，以血液流變學、微循環障礙、血凝狀態的變化為病理基礎，合并各種因素導致瘀血內阻、血行不暢所表現的證候。而瘀血的本質是“凝滯內結之血”“離經之血”“污穢之血”，是指“血行失度”，即血在脈中循行流動失去正常的度，其臨床表現為唇舌青紫、固定刺痛、腫塊、脈沉澀等。這與高凝狀態“濃、黏、凝、聚”的臨床特征有著共同的病理基礎。瘀血除了與血液循環和微循環障礙、血栓形成、血液流變性異常等有關外，還與癌細胞可以表達腫瘤促凝素、組織因子等多種促凝物質，使血液處于高凝血狀態有關[11-12]，臨床上常有靜脈血栓栓塞癥狀的發生[13]。而本研究不僅證明了這一點，還發現了凝血障礙、出血傾向等。隨著腫瘤病情的發展，無論是疾病本身還是腫瘤的相關治療都會導致機體凝血功能的變化。雖然很多腫瘤患者長時間存在凝血功能的異常，但臨床表現不明顯，醫生只有通過凝血指標才能判斷患者的凝血狀態。目前，凝血八項是國內大部分檢驗實驗室必備的檢查項目，本研究亦采用了凝血八項作為觀察指標。

在凝血過程中，APTT和PT可反映機體內源、外源凝血途徑。TT能夠反映在凝血酶作用下纖維蛋白原轉變過程，而FIB是纖維蛋白的前體，從可溶性纖維蛋白原能夠轉變為不溶性纖維蛋白，從而使血液發生凝固[14]。D-D可反映體內的高凝狀態，當機體內發生血栓栓塞時，其水平明顯升高[15]。筆者在各組中醫證型與凝血指標的相關性中發現：APTT(P=0.000<0.05)以脾腎陽虛證時間最短，雖然與楊小蓉等[16]研究的中醫證型一致，但結論有一些差異，這可能因為原發疾病不同。TT(P=0.000<0.05)以氣滯血瘀證時間最短，FIB(P=0.000<0.05)以氣滯血瘀證升高最為明顯，所以氣滯血瘀證患者更易發生高凝狀態；為了驗證其對應的凝血指標關系進一步進行了比較，發現氣滯血瘀證與TT呈負相關(OR=0.369，P=0.001<0.05)；與FIB呈正相關(OR=13.541，P=0.000<0.05)；與D-D呈正相關(OR=1.182，P=0.045<0.05)。這與以往研究相符，說明本實驗研究結果可靠[17-21]，進一步驗證了中晚期大腸癌患者TT時間縮短，FIB和D-D升高時更易發生氣滯血瘀證。而氣滯血瘀證與APTT呈正相關(OR=1.274，P=0.000<0.05)，這可能與納入的病例有關，也可能與未納入糾正試驗而剔除其他因素有關。肝腎陰虛證與FIB呈負相關(OR=0.121，P=0.003<0.05)，表明隨著病情的加重、FIB水平較低，則更可能出現肝腎陰虛證，這一結果與以往研究相符[17]。濕熱蘊結證與TT呈正相關(OR=2.119，P=0.015<0.05)，與FIB呈負相關(OR=0.144，P=0.002<0.05)，表明中晚期大腸患者TT時間延長、FIB降低時應考慮濕熱蘊結證，這一研究結果與以往研究略有差異[22]，可能與原發疾病不同相關，但進一步證實了濕熱蘊結證凝血指標以低凝為主。

綜上所述，中晚期大腸癌患者大多處于凝血功能異常狀態，且凝血功能的變化與中醫證型具有很大的相關性。中醫辨證分型的客觀化是近年來學者們研究的熱點，本研究旨在為中醫辨證分型的客觀化提供臨床依據。但本研究的病例數較少，后續研究將收集盡可能多的病例進行分析，并且加入更多的凝血指標或采用新技術新方法進行檢測，增加更多的中醫辨證分型的量化指標[23]，最終實現中醫辨證分型的個性化精確診斷和為臨床提供更加精確的分型治療[24]。