甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液預防乳腺癌化療所致藥物性肝損傷的臨床研究

吳堅,賴珺,肖林林,倪軍,李俊韜（江西省贛州市人民醫院,江西 贛州 341000）

乳腺癌是女性中發病率最高的惡性腫瘤之一[1]，發病率呈逐年上升趨勢。目前，化療是乳腺癌術后治療中最重要的方式之一。藥物性肝損傷是指暴露于藥物并排除了其他因素所致的肝功能損傷，這不但會阻礙化療進程，迫使化療強度減低，在一定程度上影響化療的效果，導致患者中位生存期明顯縮短，嚴重者可能會出現肝衰竭甚至死亡[2-3]。乳腺癌術后輔助化療臨床路徑一般需要6-12個周期，多次使用化療藥物可增加藥物性肝損傷的發生風險。甘草酸單銨半胱氨酸是一種復方制劑，其組分為甘草酸單銨、鹽酸半胱氨酸，具有抗肝中毒作用[4]。半胱氨酸可直接通過巰基發揮抗氧化的作用，此外半胱氨酸還是組成谷胱甘肽的重要成分，能夠發揮解毒作用[5]。我院目前常使用甘草酸單銨半胱氨酸預防乳腺癌患者化療所致藥物性肝損傷，其是否有預防化療所致藥物性肝損傷的作用呢？目前關于甘草酸單銨半胱氨酸的相關報告甚少，因此，本研究旨在探討預防使用甘草酸單銨半胱氨酸對乳腺癌化療藥物性肝損傷的防治作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取時間段為2019年6月-2020年12月的患者。將其隨機分組：選取接受乳腺癌術后輔助化療的患者，采用信封法隨機分為實驗組和對照組，各30例。兩組性別、年齡、肝功能等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。入選標準：①年齡范圍 18-75 歲；②符合化療指征，需要接受化療的乳腺癌患者；③ECOG評分：0-2分；④預計生存期≥3個月；⑤肝腎功能：血清總膽紅素、ALT和AST≤1.0×ULN（正常值上限），三大常規（血、尿和糞常規）和心電圖基本正常；⑥距末次化療結束至少兩周。

排除標準：①曾經進行過肝臟局部放療的患者；②乙肝或丙肝病毒感染，病毒處于活躍復制狀態，需要進行抗病毒治療者；③嚴重心臟病、肝腎疾病及其他嚴重器質性病變的患者；④正在聯合細胞免疫治療的患者；⑤兩周內應用過或正在應用可能影響本研究觀察的藥物（如多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽及異甘草酸鎂等其他保肝藥）；⑥哺乳期和妊娠期婦女；⑦對甘草酸類藥物有過敏史者。

1.2 方法

1.2.1 兩組乳腺癌患者輔助化療方案采用EC-T（表柔比星75mg/m2聯合環磷酰胺500mg/m2，21d為1個周期，共4個周期，序貫多西他賽100mg/m2，21d為1個周期，共4個周期）及TC（多西他賽75mg/m2聯合環磷酰胺600mg/m2，21d為1個周期，共4個周期）方案。

1.2.2 給藥方案 每例受試者完成1個化療療程的治療觀察。實驗組為甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液聯合抗腫瘤常規化療，于化療開始前1天給予250ml的甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液靜脈滴注，每日1次，連續用藥至1個化療療程結束后，甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液用藥須≥7天（至少不少于5天）。對照組僅給予抗腫瘤常規化療，未使用甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液。

1.2.3 解救治療 當出現NCI肝毒性不良事件的分級標準≥2級的肝損傷時：①如果是實驗組，視為預防治療失敗，可以聯合或更換應用其他保肝藥物；②如果是對照組，可以應用甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液或其他保肝藥物治療。在特殊情況下，即使肝損傷尚未達到≥2級，如果研究醫師認為需要給予解救治療，可以酌情決定應用保肝藥物。

1.3 評價指標 肝功能生化指標，包括血清谷丙轉氨酶（ALT）、血清谷草轉氨酶（AST）、血清總膽紅素（TBIL）、血清直接膽紅素（DBIL）、血清堿性磷酸酶（ALP）及谷氨酰轉肽酶（GGT）；于化療前7天內、化療開始后的第6-8天和第13-15天各檢查1次，共3次。參照NCI肝毒性不良事件的分級標準，觀察和評估兩組患者的肝損傷情況，包括肝損傷發生率和嚴重程度。

1.4 數據處理 本研究主要分析肝功能異常率及肝損傷等級的差異性檢驗，肝功能異常率組間比較采用χ2檢驗；肝損傷等級組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。用Fisher's 精確概率法，比較兩組不良反應發生率。兩組間比較用P值表示，所有假設檢驗采用雙側檢驗，取α=0.05。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝損傷的發生率 化療開始后的第6-8天，兩組的肝損傷發生率分別為43.33%和46.67%（χ2=2.1932，P=0.1065）；化療開始后的第13-15天，兩組的肝損傷發生率分別為40.00%和50.00%（χ2=8.0113，P=0.0448），兩組差異有統計學意義。兩組患者化療后肝損傷情況的比較見表1 。

2.2 肝損傷嚴重程度 根據肝損傷NCI 分級，化療開始后的第13-15天，對照組中2級及以上肝損傷發生率為3.33%（1/30），而實驗組為0%（0/30），兩組比較，差異有統計學意義（P=0.0476）。兩組患者肝損傷嚴重程度NCI分級的比較見表2。

表2 兩組患者肝損傷嚴重程度NCI分級的比較

2.3 安全性評價 對照組和實驗組藥物不良反應發生率分別為10.00%（3/30） 和13.33%（4/30），兩組差異無統計學意義（χ2=0.4953，P=0.6015）。不良反應的發生主要與化療藥物有關，與甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液無關。

2.4 解救用藥 在對照組中，有1例出現≥2級肝損傷，必須采用解救用藥治療；而實驗組沒有病例需要給予解救治療。兩組解救用藥率分別為3.33%和0%。

3 討論

本研究結果發現，實驗組的肝損傷發生率低且嚴重程度相對較輕，解救藥物使用率也低。目前，對于乳腺癌化療預防性保肝治療是否有效并未在國內外達成一致認識，一方面，有專家提出應遵循“預防為先”的原則，同時輔以保肝治療，能顯著降低化療后肝損傷的發生比例[2]。同時，2016年版《血液病患者藥物性肝損傷的預防和規范化治療專家共識》[6]也提出對于抗腫瘤化療藥物肝損傷“預防為先”的原則；另一方面，國外有學者認為藥物性肝損傷不能預防，當藥物性肝損傷發生時，停用化療藥物是唯一有效的治療措施[7]。同時，2017年版《藥物性肝損傷診治指南》[8]推薦輕-中度肝細胞損傷型、混合型藥物性肝損傷，炎癥較重者可試用甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復方甘草酸苷等），未推薦甘草酸制劑用于預防性保肝治療。但目前已有研究[9]顯示第三代甘草酸制劑異甘草酸鎂對乳腺癌患者化療產生的化療藥物性肝損傷具有較好的預防作用，可提高乳腺癌患者化療的安全性。

同時，關于抗腫瘤藥物化療預防性保肝治療的臨床研究也有一些文獻報道，但結果也存在不一致性。一項異甘草酸鎂注射液預防抗腫瘤化療相關性急性肝損傷的前瞻性、隨機對照、多中心的臨床協作研究[10]，在廣泛人群中觀察、評價異甘草酸鎂的預防作用，結果顯示，在此研究中未使用異甘草酸鎂組，抗腫瘤化療相關性肝損傷的發生率高達62.63%，而使用異甘草酸鎂注射液的試驗組肝損傷的發生率為52.81%，降低了9.82%（P=0.0004）。進一步提示異甘草酸鎂注射液與化療藥物同時應用，能夠預防抗腫瘤化療藥物相關性急性肝損傷，明顯降低其發生率和其嚴重程度。而另一項臨床研究[7]通過比較使用AC（阿霉素60mg/m2，環磷酰胺600mg/m2，d1，靜推，每3周重復）或T方案（多西他賽100mg/m2，d1，靜滴，每3周重復）化療，同時使用保肝藥及未使用保肝藥的乳腺癌術后患者藥物性肝損傷的發生率，結果顯示化療結束后，還原型谷胱甘肽組、異甘草酸鎂組和對照組藥物性肝損傷發生率三組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），并得出結論對于AC或T方案化療、體力狀況評分0-2分，且無肝炎病毒感染、無肝臟轉移的乳腺癌患者，預防性保肝治療可能未能獲益。

甘草酸單銨半胱氨酸的適用人群包括成人、兒童和老年患者，其肝損傷臨床療效高，且用藥安全[11-12]。經濟學研究顯示協議價下的甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液是一種安全、有效、經濟的治療病毒性肝炎患者肝功能異常的降酶護肝藥物[13]。研究結果表明，乳腺癌術后患者化療期間使用甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液預防保肝治療，與未用保肝藥物相比，患者肝損傷的發生率減少、嚴重程度減輕以及藥物不良反應發生情況不變，為化療的同時需預防性應用保護肝臟藥物提供臨床依據，可改善腫瘤患者的生存率，提高患者的生活質量，同時減輕患者、家庭以及社會的醫療經濟負擔，節約醫療成本。