阿奇霉素聯(lián)合頭孢菌素使用時間與兒童社區(qū)獲得性肺炎療效關(guān)系

王志杰 張慧玉 黃光舉

社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia,CAP)是我國兒童住院的最常見原因之一[1]。患兒因肺炎住院抗生素使用天數(shù)較長，2011年美國傳染病學(xué)會和兒童傳染病學(xué)會指南考慮到抗生素耐藥性和藥物相關(guān)毒性的問題，強烈建議肺炎患兒抗生素治療的療程為10 d，盡管短療程可能同樣有效[2]。如果短療程抗生素治療可以達到長療程抗生素治療兒童CAP的療效，則可顯著降低抗生素使用量及其帶來的不良影響，如腸道菌群紊亂、抗生素耐藥及抗生素不良反應(yīng)等。本文以患非復(fù)雜性CAP患兒為研究對象，研究短療程抗生素治療是否會增加治療失敗的風(fēng)險。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年12月在唐山市婦幼保健院兒內(nèi)科住院的CAP患兒360例。190例接受抗生素短療程治療5～7 d為短療程組，170例接受抗生素長療程治療8～14 d為長療程組。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①就診年齡≥6個月；②根據(jù)兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南診斷為CAP[3]；③對治療藥物不過敏；④依從性好。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①中度、較大或局部性肺炎性胸腔積液；②肺癰；③醫(yī)院獲得性肺炎；④呼吸機相關(guān)性肺炎；⑤真菌或分枝桿菌肺炎；⑥合并呼吸衰竭、心力衰竭、中毒性腦病等合并癥的重癥肺炎；⑦囊性纖維化或支氣管擴張；⑧免疫缺陷或合并其他心血管、肝、腎、腦系統(tǒng)嚴重全身基礎(chǔ)疾病；⑨血液系統(tǒng)疾病；⑩<5 d或>14 d抗生素治療肺炎；記錄不全或入院前使用過抗生素；家屬要求出院，治療中斷。

1.3 方法 2組CAP患兒均采用阿奇霉素聯(lián)合頭孢菌素類藥物治療，頭孢菌素類藥物主要包括頭孢曲松鈉[中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司]、頭孢噻肟鈉[國藥集團致君(深圳)制藥有限公司]、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉[中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司]，具體用藥方法如下：注射用阿奇霉素(國藥集團國瑞藥業(yè)有限公司)用法用量：10 mg·kg-1·d-1，1次/d，靜脈滴注。注射用水溶解后，再加入5%葡萄糖溶液中，配置成濃度為1 mg/ml的溶液，靜滴時間≥2 h。頭孢曲松鈉用法用量：6月～12歲嬰兒及兒童，20～80 mg·kg-1·d-1，1次/d，靜脈滴注；>12歲兒童，1～2 g，1次/d，靜脈滴注。50 kg以上兒童按照成人常規(guī)劑量，即1～2 g/d，靜脈滴注。不得與鈣劑同時輸注。頭孢噻肟鈉用法用量：嬰幼兒，一般感染50～100 mg·kg-1·d-1，嚴重感染200 mg·kg-1·d-1，分2次靜脈滴注。>12歲兒童，一般感染予1 g/次，中度感染予2 g/次，2次/d，靜脈滴注；重度感染予2～4 g/次，每8～12小時一次，靜脈滴注，日劑量不超過12 g。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(2∶1)用法用量：頭孢哌酮/舒巴坦30～60 mg/kg，分等量，每6～12小時給藥一次。嚴重感染或難治性感染時，240 mg·kg-1·d-1，分等量，2～4次/d，靜脈滴注。

1.4 觀察指標(biāo) 2組CAP患兒結(jié)局指標(biāo)主要包括：患兒轉(zhuǎn)入ICU治療、住院時間延長、是否采取吸氧措施、呼吸道病毒檢測陽性、臨床療效、退熱消失時間、肺部啰音消失時間、咳嗽咳痰消失時間、血常規(guī)恢復(fù)正常時間、不良反應(yīng)(腹痛、腹痛、皮疹、靜脈炎等)發(fā)生率、成本(C)-效果(E)分析。根據(jù)《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南》(2013修訂)[3]，評定2組CAP患兒的臨床療效：總有效率=(痊愈+顯效)/(痊愈+顯效+好轉(zhuǎn)+無效)×100%，痊愈指患兒主要癥狀和體征消失，實驗室檢查結(jié)果恢復(fù)正常；顯效指臨床表現(xiàn)有明顯的緩解、檢查結(jié)果正常；好轉(zhuǎn)指以上內(nèi)容有好轉(zhuǎn)但不明顯；無效指患兒無好轉(zhuǎn)或出現(xiàn)惡化。成本(C)-效果(E)分析：C采用抗菌藥物費用、住院總費用平均值表示，E采用患兒有效率表示，C/E值表示單位效果所花費的成本，其值越小越好；△C/△E即增量成果-效果比，表示每增加一個療效單位花費的成本。

2 結(jié)果

2.1 2組CAP患兒基本特征與嚴重程度 2組CAP患兒在年齡、性別比、合并哮喘、年納入人數(shù)方面具有可比性(P>0.05)。入院患兒在是否采取吸氧措施、呼吸道病毒檢測陽性情況方面無差異(P>0.05)。在轉(zhuǎn)入ICU治療及住院時間延長方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 CAP患兒基本特征與嚴重程度比較

2.2 2組CAP患兒臨床療效與不良反應(yīng)發(fā)生率 短療程(5～7 d)組患兒的臨床總有效率為91.50%，長療程組CAP患兒臨床總有效率為90.28%，2組在臨床總有效率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組患者在退熱時間、咳嗽咳痰消失時間、肺部啰音消失時間、血常規(guī)恢復(fù)正常時間和不良反應(yīng)發(fā)生方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，主要不良反應(yīng)包括腹痛、皮疹、靜脈炎等。見表2。

表2 2組CAP患兒臨床療效與不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.3 經(jīng)濟性 長療程組比短療程組抗菌藥物費用和住院費用成本效果高，每增加一個醫(yī)療單元抗菌藥物費用增加138.20元，住院費用增加405.38元。見表3。

表3 成本-效果和增量分析

3 討論

兒童社區(qū)獲得性肺炎初始合理的經(jīng)驗性治療對于降低患兒病死率和減少后遺癥的發(fā)生至關(guān)重要，合理的用藥方案常根據(jù)患兒年齡、發(fā)病季節(jié)、當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)以及患兒病情嚴重程度、既往用藥等病史決定[4]。抗生素濫用使 CAP 的病原菌耐藥問題日益嚴峻，造成住院周期延長，醫(yī)療資源浪費。因此抗生素聯(lián)合治療方案應(yīng)個體化考量，確需聯(lián)合時，考慮有生物被膜存在的情況下，可先給予大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療，再加足量的β-內(nèi)酰胺類抗生素[5]。

在這項觀察性研究中，短療程組與長療程組CAP患兒在是否采取吸氧措施、呼吸道病毒檢測陽性情況方面無顯著性差異。在轉(zhuǎn)入ICU治療及住院時間延長方面短療程組患兒轉(zhuǎn)入ICU治療發(fā)生率高于長療程(8～14天)治療患兒。在住院時間延長中，長療程組CAP患兒顯著高于短療程組CAP患兒。2組CAP患兒的臨床有效性沒有差異，短療程抗生素治療不會增加治療失敗的風(fēng)險，這一結(jié)果與先前因CAP住院兒童的研究報告相似[6-8]。本研究結(jié)果與成人研究的大量證據(jù)[9,10]一致，表明短療程治療CAP是安全有效的。2組患兒在退熱時間、咳嗽咳痰消失時間、肺部啰音消失時間、血常規(guī)恢復(fù)正常時間、不良反應(yīng)發(fā)生率方面無顯著性差異(P>0.05)。

有限的兒童數(shù)據(jù)也支持較短療程的治療，一項包括140名兒童的隨機對照試驗研究結(jié)果顯示，以色列兒童接受5 d大劑量阿莫西林和10 d大劑量阿莫西林治療的結(jié)果沒有差異[11]。雖然本研究中沒有納入門診就診的CAP患兒，但如果短療程治療對于住院CAP患兒是有效的，那么對于在門診治療的非復(fù)雜性CAP患兒也應(yīng)該是足夠的。有限的臨床數(shù)據(jù)表明，5 d或更少的抗生素應(yīng)用對于住院和門診的CAP治療都是有效的[12]。

細菌性CAP的診斷具有挑戰(zhàn)性，明確的微生物學(xué)診斷較為罕見。兒童的痰液標(biāo)本多不合格，在無并發(fā)癥的CAP病例中，僅2%血培養(yǎng)結(jié)果是陽性的[13,14]。在臨床實踐中，臨床表現(xiàn)和影像學(xué)改變是否代表單純的病毒性肺炎或伴隨細菌感染常常憑借醫(yī)生的經(jīng)驗，本研究納入的呼吸道病毒試驗陽性的患兒，其住院指標(biāo)、發(fā)熱、有相關(guān)的呼吸道癥狀和放射學(xué)檢查結(jié)果提示為細菌性肺炎，經(jīng)兩名相關(guān)專業(yè)的醫(yī)生診斷為細菌性肺炎的可能即可納入。在大量細菌感染中，越來越多的證據(jù)表明“少即是多”[15]。

針對肺炎的一項研究發(fā)現(xiàn)，每多一天的抗生素治療與患者報告的不良事件增加5%相關(guān)[16]。由于缺乏高質(zhì)量的數(shù)據(jù)支持常見兒科感染的治療時間，減少兒童潛在不必要抗生素使用的努力往往受到阻礙。在兒童中缺乏證據(jù)的情況下，指南通常依賴于既往方案，如目前IDSA和加拿大兒科CAP指南承認較短療程抗生素治療對于CAP可能是安全的，但推薦10 d的療程為研究的最佳時間[17-19]。CAP每年有大量門診患者和住院的患兒，因此將標(biāo)準(zhǔn)的治療時間從10 d減少到5 d，每年可大量減少兒童的抗生素接觸，并預(yù)防大量不良事件。本研究結(jié)果成本-效果和增量分析結(jié)果示長療程組比短療程組抗菌藥物費用和住院費用成本效果高，每增加一個醫(yī)療單元抗菌藥物費用增加138.20元，住院費用增加405.38元。抗菌藥物治療天數(shù)的減少可顯著降低抗菌藥物和住院總費用成本，減輕家庭經(jīng)濟負擔(dān)。