血清Lp(a)、Lp-PLA2與老年急性腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊性質的相關性

朱亞芹 張延紅 任曉蘭 張曉璇 周巖 王東 陳向華

(承德醫學院附屬醫院 1神經內科,河北 承德 067060;2護理部；3檢驗科)

急性腦梗死(ACI)是危害中老年人健康的常見腦血管疾病，有著較高的致殘率和致死率〔1〕。頸動脈粥樣硬化(CAS)在ACI發生發展中發揮著重要作用，研究表明〔2〕，CAS易損斑塊脫落及破裂出血是誘發ACI的獨立危險因素。目前，臨床診斷動脈粥樣硬化主要依靠影像學檢查，尚缺乏理想的生物標志物。脂蛋白(LP)(a)是一種特殊的脂蛋白，研究發現〔3〕，Lp(a)與心血管病變有著密切關聯，是比低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)更適合的冠心病診斷標志物。脂蛋白相關磷脂酶(Lp-PL)A2活性增高能夠促進AS的發生發展〔4〕。然而，目前關于Lp(a)、Lp-PLA2在ACI及CAS中的作用仍不完全明確，尤其是針對老年ACI患者的研究少見。本研究通過對老年ACI患者血清Lp(a)、Lp-PLA2水平進行檢測，探討其與CAS斑塊穩定性之間的相關性。

1 對象與方法

1.1對象 連續納入2019年1月至2021年6月承德醫學院附屬醫院神經內科收治的ACI患者100例。納入標準：①均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2018)》〔5〕中ACI診斷標準，經頭顱CT或MRI證實；②首發腦梗死；③入院前未采取任何治療。排除標準：①嚴重肝腎功能不全；②有急慢性感染性疾病者；③近2個月內有服用降脂類藥物者；④合并惡性腫瘤；⑤近期有外傷、手術史者；⑥伴頸部腫塊等器質性病變。其中男62例，女38例，年齡(68.25±4.36)歲；根據頸動脈彩超檢查結果，無斑塊患者18例，穩定斑塊患者28例，不穩定斑塊患者54例。另選取同期承德醫學院附屬醫院體檢中心老年健康體檢者100例作為對照組，經頸動脈彩超檢查顯示內膜中層厚度(IMT)≤1.0 mm，其中男59例，女41例，年齡(67.25±4.74)歲。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2一般資料收集 收集患者性別、年齡、身高、體重、病史等臨床資料，計算體重指數=體重/身高2。

1.3血清Lp(a)、Lp-PLA2等生化指標檢測 觀察組均于入院次日采集空腹靜脈血，對照組于體檢時采集空腹靜脈血。離心(3 000 r/min，10 min)分離血清，采用循環酶法檢測血清Lp(a)、Lp-PLA2水平，試劑盒為德賽診斷系統有限公司產品；采用散射比濁法檢測超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平，試劑盒均為德國西門子醫學診斷產品有限公司產品。此外，利用生化分析儀進行LDL-C、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等檢測。

1.4頸動脈超聲檢查 采用飛利浦cx50型超聲診斷儀，探頭頻率為9 MHz。患者取仰臥位，用薄枕墊于頸后，以使得頸部充分暴露。自頸總動脈起始段開始，沿著頸總動脈朝向遠心端掃描，直至頸內動脈顱外段；觀察血管內徑、血管壁各層結構(內膜、中膜、外膜)、IMT、斑塊形態、回聲等特點。ACS斑塊評價標準〔6〕：頸動脈IMT≤1.0 mm，且內膜光滑，判定為正常；1.0 mm

1.5統計學處理 采用SPSS22.0軟件進行t檢驗、方差分析、Logistic回歸分析、Pearson相關分析；應用受試者工作特征(ROC)曲線評價各指標對老年ACI患者CAS斑塊不穩定的診斷效能。

2 結 果

2.1兩組臨床資料比較 與對照組比較，ACI組高血壓比例、糖尿病比例、空腹血糖(FPG)、TC、LDL-C、hs-CRP及Lp(a)、Lp-PLA2水平明顯增高(P<0.05，P<0.01)；兩組性別、年齡等其他一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2ACI患者不同性質斑塊組血清Lp(a)、Lp-PLA2水平比較 ACI患者不同性質斑塊組血清Lp(a)、Lp-PLA2水平比較差異有統計學意義(P<0.05)；與無斑塊組比較，穩定性斑塊組及不穩定性斑塊組血清Lp(a)、Lp-PLA2水平均顯著增高(P<0.05)；與穩定性斑塊組比較，不穩定性斑塊組血清Lp(a)、Lp-PLA2水平均顯著增高(P<0.05)。見表2。

表2 ACI患者不同性質斑塊組血清Lp(a)、 Lp-PLA2水平比較

2.3Logistic回歸分析 以斑塊性質為因變量，以FPG、TC、LDL-C、hs-CRP及血清Lp(a)、Lp-PLA2水平等因素為自變量行Logistic回歸分析，結果顯示，LDL-C、Lp(a)、Lp-PLA2是ACI患者CAS斑塊穩定性的獨立影響因素(P<0.05)。見表3。

表3 ACI患者CAS斑塊穩定性影響因素的 Logistic回歸分析

2.4Lp(a)、Lp-PLA2與LDL-C的相關性分析 ACI患者 Lp(a)(r=0.311，P=0.026)、Lp-PLA2水平均與LDL-C水平呈正相關(r=0.327，P=0.017)。

2.5Lp(a)、Lp-PLA2及二者聯合診斷ACI患者CAS斑塊穩定性的ROC曲線分析 Lp(a)、Lp-PLA2二者聯合診斷ACI患者CAS斑塊穩定性的ROC曲線下面積優于單一指標檢測。見表4、圖1。

表4 Lp(a)、Lp-PLA2及二者聯合對ACI患者CAS斑塊穩定性的診斷效能

圖1 Lp(a)、Lp-PLA2及二者聯合診斷ACI患者CAS 斑塊穩定性的ROC曲線

3 討 論

CAS是ACI的常見原因，而斑塊形成是CAS的主要特征。CAS斑塊的形成是多因素共同作用的結果，其中脂質代謝失調、血管慢性炎癥反應貫穿于整個過程〔7〕。尋找新的能夠反映CAS斑塊穩定性的血清標志物對于腦梗死病情及預后的準確判斷有著重要意義。

Lp(a)由ApoB和肝源性ApoA結合而成，其表達受炎癥因子調節〔8〕。Lp(a)主要通過干擾脂質代謝和影響纖溶系統來促進動脈粥樣硬化形成。氧化后的Lp(a)能夠促進巨噬細胞向泡沫細胞轉化，進而促進斑塊炎癥形成，影響斑塊的穩定性〔9〕；另外，Lp(a)能夠抑制血漿纖維蛋白溶酶原(PLG)受體，抑制纖溶酶，影響血栓的溶解，進而促進動脈粥樣硬化的發生發展〔10〕。研究表明〔11〕，高水平Lp(a)會增加冠心病風險，可能與其導致斑塊不穩定性有關。還有研究發現〔12〕，Lp(a)與腦梗死進展相關。本研究結果提示Lp(a)可能與ACI發生有關，這與張茜等〔11〕報道一致。本研究結果提示高Lp(a)水平可能促進CAS穩定斑塊向不穩定斑塊發展。這可能與Lp(a)的氧化修飾作用有關，存在于Lp(a)上的氧化磷脂(OxPL)可介導促炎性反應，促進動脈硬化進程，增加斑塊不穩定性。

Lp-PLA2是磷脂酶A2超家族的重要成員，主要由巨噬細胞、肥大細胞及淋巴細胞分泌〔13〕。約80%的Lp-PLA2以結合形式存在于血循環中，并且主要與LDL-C相結合〔14〕。Lp-PLA2能夠對低密度脂蛋白的氧化磷脂(ox-LDL)產生水解氧化作用，生成脂類促炎物質溶血卵磷脂(Lyso-PC)和氧化型游離脂肪酸(oxFFA)，這兩種物質能夠調節炎癥因子表達，并發揮促進白細胞聚集及氧化修飾等多重作用，進而產生致動脈粥樣硬化效應〔15〕。研究表明〔16，17〕，高水平Lp-PLA2與多種心腦血管疾病的發生發展有關。近年還有研究發現〔18〕，Lp-PLA2與ACI的發病有關。黃利強等〔19〕通過對139例CAS斑塊患者進行分析發現，不穩定斑塊患者血清Lp-PLA2水平相比穩定斑塊患者明顯升高，Lp-PLA2能夠增加斑塊不穩定性，與本研究結果相一致。田小潔等〔20〕收集頸動脈內膜切除術患者斑塊樣本，分析發現，不穩定斑塊相比穩定斑塊對ACI有更大的影響，認為活動性斑塊能夠促進ACI的發生。本研究發現，Lp-PLA2與ACS斑塊有關，其可能增加CAS斑塊不穩定性，進而在ACI發生發展中發揮作用，這與上述報道相符。

LDL是已得到證實的CAS斑塊穩定性的影響因素〔21〕，本研究結果顯示，Lp(a)、Lp-PLA2二者聯合診斷ACI患者CAS斑塊穩定性的ROC曲線下面積相比單一指標檢測診斷效能提高，可作為新型診斷指標。

綜上，老年ACI患者血清Lp(a)、Lp-PLA2水平增高；Lp(a)、Lp-PLA2與CAS斑塊穩定性具有相關性，可能是導致不穩定斑塊形成的危險因素。本研究存在一定局限性。首先，樣本量較小，難免存在統計偏差；再次，影響CAS的因素眾多，本研究納入指標有限；此外，僅通過頸動脈超聲采集CAS斑塊，未進行顱內動脈的相關分析，研究方法較單一，今后仍需增加進一步擴大樣本量，并且增加新的輔助診斷技術來進行更加深入的研究。