孤獨癥譜系障礙男童腦白質網絡節點效率屬性研究

李 影 張 玲 徐 紅 于 靜

孤獨癥譜系障礙(ASD)被認為是一種神經發育障礙性疾病，是患病率較高的兒童精神發育障礙疾病之一，臨床主要表現為社交互動與言語溝通障礙以及重復性行為[1，2]。但目前ASD的神經病理機制還未明確，這使得ASD在臨床上缺乏客觀的生物學標記物。近年來，關于ASD病因的神經影像學研究認為ASD的發生可能與個體大腦功能與結構的紊亂相關，大腦中不同的神經環路受損分別導致其不同臨床癥狀的出現[3～5]。其中，“丘腦-皮層”神經環路被認為主要負責將外界各種刺激信號傳遞到各個大腦皮層以及負責調控大腦不同區域間的信息傳遞，即起到大腦“信息中繼”的作用，而丘腦與個體的情緒、認知、動機均相關，其功能或結構連接的損害也被認為與ASD發生密切相關[6～9]。

因此，提出了假設“ASD男童腦白質網絡中丘腦信息傳輸效率出現異常與其疾病的發生相關”。基于此假設，本研究收集ASD男童大腦彌散張量成像(DTI)數據，基于復雜網絡理論構建大腦白質網絡，通過數學圖論方法計算作為網絡節點腦區的信息傳輸效率，并對此指標進行組間比較。

1 對象與方法

1.1 對象 本研究選取2019年1月～2021年12月在南京市江寧區第二人民醫院就診的23例ASD男童作為研究組，所有患兒符合美國精神障礙診斷與統計手冊第5版(DSM-V)中ASD的診斷標準[10]，并由統一的專科醫師使用兒童孤獨癥評定量表(CARS)[11]對被試的癥狀進行評估。同時，根據種族、利手、年齡及性別相匹配的原則，招募正常發育(TD)男童17名，作為對照組。入組標準：(1)漢族；(2)右利手；(3)年齡6～8歲。排除標準：(1)無法配合完成量表評估及MRI掃描；(2)其他精神疾病、神經系統疾病；(3)嚴重軀體疾病、腦外傷、昏迷史；(4)頭顱結構MRI異常；(5)MRI掃描禁忌證。本研究得到南京市江寧區第二人民醫院倫理委員會批準，同時在試驗前所有患兒法定簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 MRI數據采集 所有被試均經10%水合氯醛灌腸鎮靜后，在3.0T飛利浦MRI機器完成大腦T1結構MRI數據及DTI數據掃描。(1)T1結構MRI數據掃描參數：脈沖重復時間(TR)/回波時間(TE)=7.9 ms/3.5 ms，翻轉角度(FA)=7.8°，掃描矩陣(Matrix)=200×200，視野(FOV)=200×200 mm2，層厚=1 mm；(2)DTI數據掃描參數：TR/TE=4596 ms/96 ms，FA=90°，Matrix=100×98，FOV=200×200 mm2，層厚=2 mm。

1.2.2 MRI數據處理 使用FSL(http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fdt/index.html)軟件對被試大腦影像數據進行預處理，包括渦流與頭動校正。同時使用Trackvis(http://trackvis.org/dtk)軟件對被試進行全腦白質纖維追蹤。(1)腦網絡節點定義：利用AAL模板將被試大腦分為90個區域，每個區域定義為腦網絡的一個節點(共90個節點)；(2)腦網絡邊定義：同時將不同腦區之間白質纖維連接結構定義為腦網絡節點之間的邊。最后，通過BCT軟件包計算每個被試腦網絡中90個節點的全局效率屬性值與局部效率屬性值。

1.2.3 統計學方法 使用SPSS 23.0軟件對組間人口學、臨床資料及節點全局效率與局部效率屬性值進行雙樣本t檢驗。同時使用FDR方法對節點效率屬性值結果進行多重比較校正。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般人口學與臨床資料 研究組年齡(6.83±0.83)歲，CARS總分為(37.61±5.62)分；對照組年齡(6.53±0.80)歲，CARS總分為(13.18±3.73)分。兩組年齡比較差異無統計學意義(t=1.13,P=0.26)。研究組CARS總分高于對照組(t=16.50,P<0.01)。

2.2 節點全局效率與局部效率屬性值比較 (1)節點局部效率屬性值：研究組右側海馬、殼核、蒼白球、丘腦(組間差異通過FDR校正)均較對照組下降，而左側緣上回較對照組上升(P<0.05)。(2)節點全局效率屬性值：研究組右側額上回背外側、額下回眶部、額上回內側眶部、直回、島葉、海馬旁回、蒼白球、丘腦(組間差異通過FDR校正)、顳橫回及左側額上回內側、蒼白球均較對照組下降(P<0.05)。見表1、圖1。

表1 節點全局效率與局部效率屬性值比較

注：藍色代表僅局部效率屬性值異常腦區；綠色代表僅全局效率屬性值異常腦區；紅色代表局部與全局效率屬性值均異常腦區；THA.R：右側丘腦

3討論

本研究發現，ASD男童右側丘腦局部效率屬性值與全局效率屬性值均較TD男童發生下降，且差異均通過FDR校正。右側丘腦作為大腦信息傳輸“中繼站”，在ADS男童腦白質網絡中與其他區域進行信息傳輸的效率發生了下降，推測這種結構連接的改變可能與男童臨床ASD癥狀的發生相關。

既往研究認為，ASD的發病與遺傳、發育以及環境因素密切相關，患兒除了社交、言語溝通障礙和刻板行為之外，往往還存在情緒、認知、感覺運動以及大腦復雜信息處理的障礙[12～14]。ASD的神經生物學機制研究表明，患兒在額葉、顳葉、頂葉以及皮層下區域存在廣泛的微觀結構或功能的異常，這些改變與核心癥狀域之間存在不同的關聯性[15～17]。而丘腦被發現與多個皮層區域存在結構或功能的連接，參與過濾幾乎所有傳入的感覺信息，其首先接收來自感覺受體的傳入，然后將接收到的感覺信息投射到目標皮層區域，因此丘腦在語言、情感處理和執行功能中扮演重要角色，這可能導致ASD患兒出現社交障礙、重復行為或興趣模式以及感覺加工異常[18，19]。

多項研究表明ASD患兒的丘腦異常，包括灰質體積改變、白質纖維受損、功能活動異常，丘腦異常也與ASD的核心癥狀相關[6，9，20，21]。靜息態腦功能核磁共振研究發現，ASD患兒的杏仁核和雙側丘腦之間的功能連接降低[22]。在另一項研究中，ASD患兒的丘腦與聽覺、軀體感覺、運動皮層的連接發生增強[19]。這些研究表明，丘腦的失調可能在ASD的發展中起重要作用。另外，對ASD(HR)高家族風險嬰兒和低風險對照(LR)嬰兒丘腦-皮層網絡功能和結構連通性的研究發現，相對于LR嬰兒，HR嬰兒的丘腦-前額葉功能連接受損，結構連接分析還顯示，與LR嬰兒相比，HR嬰兒丘腦枕束的白質完整性受損，這些表明，早在6周大的HR嬰兒中，丘腦-皮層連接在功能和結構水平上即被破壞，這可能是ASD風險的早期標志[8]。

既往DTI研究顯示，ASD兒童大腦白質出現異常，而且這種白質結構的損害不限于特定網絡，大多數胼胝體和丘腦-皮層纖維中均發現受影響區域，這導致大腦半球間連通性和信息處理過程被破壞，與ASD是廣義的復雜信息處理障礙的觀點一致[23]。另外，大腦多模態的影像學研究顯示，ASD兒童額葉和顳葉與丘腦功能與結構連接出現異常，進一步表明異常的丘腦-皮層連接在ASD患兒社會交往、執行困難以及重復和限制性行為中的作用機制[24]。既往ASD兒童腦白質網絡的研究共收集學齡前兒童(2～6歲，39例ASD兒童，19名對照兒童)DTI數據，并用圖論進行分析，結果顯示患兒左側楔前葉、丘腦和雙側上頂葉皮質的節點效率屬性值升高，并與ASD的嚴重程度呈正相關，這一發現與ASD早期大腦過度生長的理論相一致。本研究發現，ASD男童右側丘腦局部效率屬性值與全局效率屬性值下降，這與既往報道ASD兒童大腦白質結構損害結果相一致。

綜上所述，ASD男童大腦白質網絡中右側丘腦結構連接受損，導致其在大腦中信息傳輸與整合效率發生下降，這可能與其一系列臨床癥狀的出現相關。但是，本研究受到研究樣本大小及性別因素的影響，研究結果需要進一步在大樣本、不同性別患兒中進行進一步驗證。