竇性心律慢性心力衰竭患者抗凝治療安全性及有效性系統評價

李 姮，李永輝，孫小強，王 琳，何 峰

(天津市第四中心醫院 心臟科, 天津 300140)

慢性心力衰竭是所有心血管疾病的終末期表現，雖經積極治療，5年病死率仍高達60%，而造成其致死率高、致殘率高的主要因素之一是血栓栓塞事件。心力衰竭患者發生血栓性事件風險顯著升高，其具有易患血栓栓塞事件的病理生理基礎，包括舒張功能障礙、血流瘀滯和促凝血因子平衡中的高凝狀態等[1-2]，究其原因，認為其與腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經系統的持續激活有關，從而導致血小板聚集增加和纖溶減少[3]；因此，心力衰竭患者有望從抗血栓治療中受益。目前臨床指南推薦對于合并心房顫動或血栓栓塞事件的心力衰竭患者應用抗凝藥物，然而，對于竇性心律的心力衰竭患者是否可以從預防性抗凝治療中獲益目前尚無定論。本研究擬對竇性心律的慢性心力衰竭患者的抗凝與抗血小板治療相關安全性及有效性進行系統評價與分析，為竇性心律心力衰竭患者的抗凝治療提供循證依據。

1 研究方法

1.1文獻檢索策略 檢索Pubmed, Embase, Cochrane數據庫建庫至2021年6月1日發表的所有關于竇性心律心力衰竭患者抗凝與抗血小板治療安全性及有效性分析的研究。應用關鍵詞及MeSH主題詞組合為檢索關鍵詞，檢索關鍵詞包括“Heart failure、Congestive heart failure、chronic heart failure、Anticoagulation、Anticoagulants、oral Anticoagulation、Warfarin、Rivaroxaban”。資料提取內容包括：研究名稱、發表日期、試驗設計類型、研究人群、隨訪時間、終點事件等相關資料。主要終點事件為全因病死率、卒中、心肌梗死、心力衰竭相關再入院、主要出血事件。安全性指標為：主要出血事件發生率。療效指標為：全因病死率、卒中發生率、心肌梗死發生率、心力衰竭相關再入院率。

1.2文獻篩選與質量評價方法 由2名研究者分別獨立篩選檢索到的文獻，通過閱讀題目及摘要初步排除不合格文獻，通過進一步仔細閱讀文獻內容分別對納入文獻進行選擇，意見不一致的文獻由第三研究者閱讀后提供意見討論后決定是否納入。各文獻研究質量評價由2名研究者獨立完成。納入標準：①納入人群為年齡>18歲，且竇性心律左心室射血分數(LVEF) 降低(<40%)的心力衰竭患者，如心房顫動患者比例低判定未影響臨床結局則可納入；②接受抗凝治療超過3個月，抗凝治療包括口服華法林或新型口服抗凝藥物；③報告的主要終點事件包括：全因病死率，次要終點事件包括：主要出血事件。排除標準：①數據不完整或重復發表的文獻；②隨訪期<0.5年或患者總數<50例。

1.3統計學方法 采用Cochrane下載的RevMen 5.4軟件進行分析。采用Cochrane標準，以P>0.1且I2<50%為研究具有同質性標準，采用固定效應模型進行合并，否則采用隨機效應模型進行meta分析。以比值比(odds ratio，OR)作為統計量，并計算95%可信區間(confidence interval，CI), 應用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1文獻檢索結果及納入研究基本情況 初步篩選出148篇文獻，排除37篇重復文獻，根據題目及摘要排除不相關文獻94篇，排除綜述及meta文章7篇，進一步閱讀原文，排除時間較早、基礎心力衰竭治療未應用目前規范心力衰竭治療方案且納入患者中心房顫動所占比例為19.3%的SOLVD研究[4]1項，最終納入9篇文獻[5-13]，其中隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)研究7項[5-7, 9-11, 13]，回顧性研究2項[8, 12]，抗凝治療為華法林研究6項[6-9, 11-12]，抗凝策略為利伐沙班研究3項[5, 10, 13]，見表1。共納入30 202例患者，抗凝治療組10 884例，非抗凝治療組19 318例，其中應用華法林作為抗凝治療者3 318例，應用利伐沙班作為抗凝治療者7 566例。

表1 納入研究基本信息

2.2Meta分析結果 根據Meta分析結果顯示，9項研究全因病死率之間存在中度異質性(χ2=23.44，P=0.003，I2=66%), 采用隨機效應模型進行統計分析，竇性心律心力衰竭患者中預防性應用抗凝治療較非抗凝治療組全因病死率具有降低趨勢，但差異無統計學意義(OR=0.87，95%CI：0.75～1.01，P=0.08)(圖1)。提供卒中數據的6項研究中，抗凝組卒中發生率低于非抗凝組，差異有統計學意義(OR=0.38，95%CI：0.16～0.93，P=0.03)(圖2)。6項研究報道了2組心肌梗死發生率，各研究間存在輕度異質性(χ2=8.68，P=0.12，I2=42%)，采用固定效應模型進行meta分析，抗凝組心肌梗死發生率較非抗凝組存在下降趨勢，但差異無統計學意義(OR=0.86，95%CI：0.71～1.04，P=0.12)(圖3)。8項研究報道隨訪期間心力衰竭相關再入院發生率，采用固定效應模型進行統計學分析，抗凝治療組與非抗凝治療組的發生率差異無統計學意義(OR=0.90，95%CI：0.75～1.07，P=0.23)(圖4)。8項研究報道了主要出血事件發生率，各研究之間存在輕度異質性(χ2=9.34，P=0.23，I2=25%)，采用固定效應模型進行meta分析，抗凝治療組出血事件發生率明顯升高，差異有統計學意義(OR=1.69，95%CI：1.43～2.00，P<0.05)(圖5)。異質性分析結果呈大致對稱圖形，同時去除各組權重最大的研究，對結果進行敏感性分析，重新合并數據后結果未發生改變，改用隨機效應模型進行分析，結果未發生明顯變化，表明本研究穩定性良好。

圖1 抗凝治療與非抗凝治療全因病死率比較

圖2 抗凝治療與非抗凝治療卒中比較

圖3 抗凝治療與非抗凝治療心肌梗死比較

圖4 抗凝治療與非抗凝治療心力衰竭再入院比較

圖5 抗凝治療與非抗凝治療主要出血事件比較

3 討 論

心力衰竭患者血液瘀滯、纖溶系統激活、內皮功能障礙等病理生理條件決定其栓塞風險顯著升高，國內外指南及共識均推薦合并心房顫動患者常規應用抗凝藥物以減少心血管不良事件，改善預后，然而對于竇性心律患者是否需預防性加用抗凝治療爭議由來已久[14]。本研究旨在探討竇性心律慢性心力衰竭患者預防性應用抗凝藥物對臨床預后是否有改善作用，通過對納入文獻進行薈萃分析，在竇性心律心力衰竭患者中預防性應用抗凝治療，能夠有效降低其卒中風險，其全因病死率及心肌梗死事件發生率有降低趨勢，但差異無統計學意義，同時，應用抗凝治療可顯著增加主要出血事件發生率，差異有統計學意義。

關于心力衰竭患者抗凝治療，目前相關研究結論不一致，亟需更多臨床循證依據進行指導。SOLVD研究[4]是首個大規模探討心力衰竭患者抗凝治療應用的RCT臨床研究，納入心力衰竭患者6 797例，結果表明華法林可顯著降低全因病死率及再入院率，其結果不受心房顫動、年齡、射血分數、心功能分級或心力衰竭病因等因素影響。但由于其年代久遠，當時心力衰竭治療方案與目前標準心力衰竭治療方案不同，可能影響其臨床結局，因此經2名研究者共同討論后決定排除該研究。此外，竇性心律心力衰竭患者的抗凝治療存在較大爭議，本研究納入2項大規模回顧性隊列研究，其中BEST研究[12]提示華法林應用比例高達29%，而ADHERE研究[8]顯示，華法林應用比例僅為8.6%，這2項研究得出的結論是在非抗凝絕對適應證的心力衰竭患者中應用華法林抗凝治療均未看到明顯獲益。

心力衰竭患者卒中風險高達10%～24%[15]，有研究表明心力衰竭是卒中的獨立危險因素[16]，同時以往多項回顧性研究均表明抗凝治療對竇性心律的心力衰竭患者卒中的預防是有益的[17]，與本研究結論一致，肯定了抗凝治療在卒中預防方面的獲益。既往研究中，應用華法林抗凝，因其高出血風險而抵消了抗凝治療在心肌梗死、卒中等終點事件中的作用，而目前新型口服抗凝藥物的廣泛應用，在降低出血風險的同時，顯著增加心血管獲益。本研究中納入3項關于利伐沙班的隨機雙盲對照研究[5，10，13]，單獨應用利伐沙班相關研究進行薈萃分析顯示，抗凝治療能夠顯著降低心力衰竭患者心肌梗死(OR=0.76，95%CI：0.61～0.95，P=0.02)及卒中(OR=0.71，95%CI：0.51～0.98，P=0.04)發生風險。同樣，應用利伐沙班治療的出血風險也較應用華法林顯著降低(OR=1.47 vsOR=1.69)，因此推測對于高栓塞、低出血風險的竇性心律的心力衰竭患者，應用利伐沙班2.5 mg 2次/d作為抗凝治療能夠降低患者心血管事件，改善預后。目前已有研究表明，CHA2DS2-VASc評分不僅可以用于心房顫動患者的栓塞風險評估[18-19]，也可應用于PCI、甚至心力衰竭[20]患者的栓塞風險評估，因此猜想是否可應用CHA2DS2-VASc評分篩選出真正栓塞風險高危及HAS-BLED評分篩選出血風險低危的竇性心律的心力衰竭患者，在抗凝治療中可獲得更多臨床獲益，改善預后。

本研究存在一定異質性：7項研究是RCT研究[5-7，9-11，13]，其中5項是隨機雙盲，而2項是開放標簽，另外2項屬于回顧性隊列研究[8，12]。研究人群的規模差異較大，從HELAS研究[7]中的197例到ADHERE研究[8]中的13 217例，這使得結果存在一定異質性。ADHERE研究[8]人群平均年齡78歲，遠高于其他研究。華法林相關研究中，BEST研究[12]及ADHERE研究[8]未監測國際標準化比值(international normalized ratio，INR)。而另外2項大型臨床研究TALAS[10]及COMPASSHF研究[13]的亞組分析中未提及心房顫動患者比例，但因其臨床循證等級較高，且為針對新型口服抗凝藥物的研究，經研究者討論后考慮其臨床意義重大最終決定納入本研究。分別對這些研究進行移除，對結果進行敏感性分析，重新合并數據后結果未發生顯著改變，表明本研究穩定性良好。移除利伐沙班研究后，華法林在卒中方面獲益顯著，顯著增加出血風險，在全因病死率、卒中、心肌梗死、心力衰竭方面均有降低趨勢，但差異無統計學意義。

隨著新型口服抗凝藥物的普遍應用及新型口服抗凝藥物適應證的擴大，竇性心律心力衰竭患者抗凝治療的安全性與有效性尚需進一步評估，迫切需要更多的臨床循證證據為解答竇性心律心力衰竭患者的抗凝治療這一難題提供更多的理論依據。

本研究試圖為進一步指導解決竇性心律心力衰竭患者否需要預防性應用抗凝治療這一難題提供循證依據，抗凝治療能夠顯著降低缺血性卒中風險，全因病死率及心肌梗死發生率有降低趨勢，但同時也顯著增加出血風險。如何篩選出高栓塞風險、低出血風險的竇性心律心力衰竭患者預防性應用抗凝治療尤為關鍵，此類患者能否從抗凝治療中獲益也是亟需解答的問題。臨床上應在有效評估患者出血與卒中風險的基礎上應用個體化治療方案。同時，尚需更大規模及設計更加符合臨床實踐的臨床研究指導治療尤為關鍵。