多巴胺轉運體99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像在帕金森病診斷中的研究進展

王璐璐，董露露，王天俊

(1.華北理工大學 研究生院，河北 唐山 063210；2.河北北方學院 研究生院，河北 張家口 075000；3.河北省人民醫院 神經內科，河北 石家莊 050051)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)又稱震顫麻痹，是中老年常見的神經退行性疾病，其臨床表現分為運動癥狀及非運動癥狀[1-2]。病理表現為黑質及紋狀體多巴胺能神經元丟失和路易小體形成。據報道，當黑質多巴胺能神經元變性丟失50%以上或紋狀體多巴胺遞質水平降低70%以上時，PD患者的臨床癥狀才會表現出來[3]。99mTc-TRODAT-1作為一種單光子發射計算機斷層成像術(single photon emission computed tomography，SPECT)的功能顯像劑，可通過完整的血腦屏障進入腦組織與紋狀體區的多巴胺轉運蛋白(dopamine transporter，DAT)高度特異性結合。PD臨床表現較為復雜，因此，可靠的影像學檢查對PD的診斷及鑒別診斷非常重要。本文通過對99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像在PD診斷中的研究進展進行綜述，旨在加強對99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像在PD中應用價值的認識，并為PD的臨床診斷提供理論依據。

1 99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像的基本原理

99mTc-TRODAT-1是一種相對安全的放射性示蹤劑，具有易獲取、成本低、成像能量最佳、藥代動力學更快、不良反應較小等優點[4]。Kung等[5]于1997年研發出99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像技術，該技術可通過評估多巴胺功能為PD的診斷提供影像學依據，不僅可以提高PD的檢出率，并且可以預測疾病的進展及預后[6]。PD神經遞質的傳導依賴于多巴胺能通路，可通過放射性追蹤劑與突觸前和突觸后多巴胺能神經末梢的各種靶點相結合對PD進行評估。而SPECT可為PD的診斷提供非常好的能量分辨率和空間分辨率[7]。DAT是多巴胺能神經元突觸前膜上的一種膜蛋白，參與突觸間隙多巴胺的再攝取，因此，可影響多巴胺的濃度，能直接反映突觸前膜多巴胺能神經元的變化，并且比突觸后膜的多巴胺受體變化更早、更直接、更敏感[8]。99mTc-TRODAT-1是一類DAT顯像劑，可直接反映紋狀體多巴胺丟失情況，其在突觸前膜攝取多巴胺的能力與疾病的持續時間和嚴重程度明顯相關。99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像是一種對黑質及紋狀體多巴胺能神經元變性高靈敏度的影像工具[9]。99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像通過定性分析和半定量分析勾畫感興趣區(常勾畫部位有6個，包括左右紋狀體、左右尾狀核、左右殼核)，再用計算機自動計算出各個感興趣區平均放射性計數，該數值反映紋狀體對99mTc-TRODAT-1特異性攝取的多少及DAT的數量和活性。在小腦區域設定與感興趣區相同形狀和面積的區域，計算出感興趣區與小腦平均放射性計數的比值，此比值可反映各感興趣區特異性攝取99mTc-TRODAT-1的能力。

此外，由氟18標記的氟多巴已成為多巴胺合成、儲存和代謝的生物學標志物，氟18標記的氟多巴正電子發射斷層掃描(18fludopa-fluorodopa positron emission tomography, 18F-FDOPA PET)腦顯像在PD或帕金森綜合征(Parkinson’s syndrome，PDS)的早期診斷和鑒別診斷等方面均有較突出的應用價值[10]。相關研究表明，PD和PDS在99mTc-TRODAT-1 SPECT/CT和18F-FDOPA PET/CT中均顯示紋狀體區的示蹤劑活性降低，證明PD和PDS患者多巴胺能均存在功能障礙，但這兩種顯像方法均無法鑒別PD和PDS[11]。

2 99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像在PD診斷中的相關研究

2.1與PD患者腦部病變部位的相關研究99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像可在臨床癥狀出現之前便檢測到由于神經退行性變所引起的多巴胺代謝變化。當紋狀體多巴胺能神經元退行性變數量超過70%后，在99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像上便可觀察到DAT攝取減少。有研究發現，99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像診斷PD的靈敏度為98.96%，特異度為94.12%[9]。有關學者發現，PD患者的紋狀體和殼核99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值低于健康對照者[12]。Arena等[13]對正在接受藥物治療的8例西班牙PD患者進行前瞻性研究發現，健側紋狀體99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值明顯低于病灶側。此研究結果與Sun等[9]研究一致，此外，Sun等[9]還發現PD患者18F-FDOPA PET顯像與99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像之間存在顯著相關性(r=0.73，P<0.01)。與腦部其他部位相比，氟多巴在紋狀體吸收程度較高，這與PD的臨床表現、病理生理密切相關[10]。PD患者18F-FDOPA PET腦顯像的特征表現為雙側紋狀體(以殼核為主)、雙側小腦等部位代謝增高，雙側前額葉和雙側后頂枕葉的代謝輕度降低，而早期PD患者則可呈現單側殼核代謝增高。

Mittal等[14]分析早期PD患者病灶側紋狀體99mTc-TRODAT-1攝取減少可能與病灶側與對側紋狀體通過向小腦、丘腦皮層環路發出異常信號使患者表現PD運動癥狀有關。此外，還有學者觀察到，PD患者殼核受累嚴重程度及受累頻率均高于尾狀核[15]，而早期PD患者健側殼核的99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值下降更為顯著[16]。故筆者推測PD患者首發改變可能為健側紋狀體對99mTc-TRODAT-1的攝取改變，尤其是健側殼核，故殼核在99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像診斷早期PD中更為敏感。

Fornari等[17]研究發現，尾狀核和殼核DAT功能降低可能與PD患者記憶、注意和(或)執行任務能力的降低相關，其中尾狀核99mTc-TRODAT-1的攝取與記憶力密切相關。推測PD認知障礙可能與尾狀核多巴胺消耗相關。Fornari等[17]還發現統一帕金森病評定綜合量表(unified Parkinson’s disease rating scale, UPDRS)評分與PD患者尾狀核99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值顯著相關，但與其他紋狀體區域無相關性，證明殼核并不是唯一參與控制運動的紋狀體核團。上述研究結果表明，99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像作為一種無創的檢測方法，可用于PD的評估篩查，尾狀核和殼核示蹤劑的特異性攝取比值對疾病診斷至關重要。

2.2與PD患者病程的相關研究 根據患者臨床發病時間的不同可將PD分為：早發性帕金森病(early-onset Parkinson’s disease，EOPD)和晚發性帕金森病(late-onset Parkinson’s disease，LOPD)。Sasannezhad等[15]依據發病年齡將15例PD患者分為兩組(EOPD組6例，LOPD組9例)，通過計算紋狀體、尾狀核及殼核99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值發現，兩組紋狀體99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值均降低，但在臨床癥狀和疾病分期方面差異無統計學意義。但有研究證實，EOPD患者的紋狀體99mTc-TRODAT-1攝取量比LOPD患者低34%[15]，推測EOPD患者比LOPD患者多巴胺神經元丟失更多。

99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值與PD患者病程存在顯著的負相關[18]，其中對側殼核特異性攝取比值最強，對側尾狀核次之，與Gupta等[19]研究結果一致。Pifarre等[20]研究發現，PD患者殼核N-氟丙基-2b-甲酯基-3b-降托烷的特異性攝取比值與其病程之間存在相關性，而不同霍雅分期的PD患者99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值與病程無相關性，其原因可能是該研究中PD患者平均病程相對較短，需要大量長病程的PD患者進一步評估99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值與PD患者病程的關系。此外，基于99mTc -TRODAT-1 SPECT顯像的深度學習模型的建立對PD診斷有較高的價值，卷積神經網絡(convolutional neural network，CNN)深度學習模型(一般分為5種，分別是AlexNet、GoogLeNet、VGG19、ResNet、DenseNet201)有助于對PD患者進行分期，進一步提高PD診斷的準確性，其中AlexNet模型精準度最高[21]。

2.3與PD患者臨床亞型及疾病嚴重程度的相關研究 根據不同運動癥狀，PD患者可分為姿勢不穩及步態障礙(postural instability and gait disturbance，PIGD)型及震顫為主(tremor predominant, TD)型。Howland等[22]發現，PIGD型PD患者的臨床癥狀隨DAT的丟失而加重，而TD型PD患者UPDRS評分與DAT特異性攝取比值無相關性，PD患者震顫產生的病理和生化基礎可能與PIGD型的機制(黑質紋狀體通路障礙)不同，而是可能與丘腦環路有關。

臨床上多應用UPDRS評分及霍雅分級評估PD患者的嚴重程度。霍雅分級簡單、易于應用；UPDRS評分包括的項目全面、具體，評分標準較準確。UPDRS評分及霍雅分級越高，PD癥狀越嚴重。研究顯示，隨著UPDRS評分的增加，PD患者紋狀體99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值逐漸降低，提示疾病嚴重程度與99mTc-TRODAT-1紋狀體特異性攝取比值顯著相關[23-24]。Li等[25]研究發現，隨著霍雅分期級數的增加，病變范圍會擴大，晚期PD患者雙側紋狀體的特異性攝取比值均下降，預示疾病預后不良。99mTc-TRODAT-1SPECT顯像不僅可以輔助診斷PD的臨床亞型，還可以用于評估PD的嚴重程度和疾病進展。

3 99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像在PD鑒別診斷中的相關研究

99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像可通過紋狀體的不對稱攝取鑒別PD、PDS與原發性震顫(essential tremor, ET)[26]，其檢測PD的靈敏度和特異度分別為87%～100%和80%～100%。Fallahi等[27]對75例患者(包括29例PD患者、6例可能PD患者、22例ET患者和18例PDS患者)進行雙側基底節99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像檢測，結果發現，ET患者與健康對照組相比雙側基底節區99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值升高，而PD和PDS患者與健康對照者相比雙側基底節區99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值均無明顯差異。因此，99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像是鑒別PD或PDS與ET較為可靠的影像學方法之一。特異性結合比(specific binding ratio, SBR)可用來評估腦部紋狀體標志物的吸收比率。有研究發現，與健康對照組相比ET患者雙側紋狀體SBR顯著升高(P<0.01)，而PD患者與健康對照組SBR差異無統計學意義[23]。此外，不典型PDS，如多系統萎縮(multiple system atrophy, MSA)和進行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy, PSP)，黑質紋狀體多巴胺能及γ-氨基丁酸能神經元均退行性變，MSA、PSP患者往往較PD患者更晚期、更嚴重。經研究證實，99mTc-TRODAT-1 SPECT在MSA、PSP患者中紋狀體平均特異性攝取比值顯著下降(P<0.001)[28]。Kochem等[29]發現PD患者和PSP患者的殼核與尾狀核99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值差異有統計學意義(P<0.001)。有研究發現，與MSA患者相比，PD患者99mTc-TRODAT-1特異性攝取比值減少更為明顯[30]。Tzen等[31]研究發現，血管性帕金森(vascular parkinsonism，VP)患者99mTc-TRODAT-1在雙側紋狀體區攝取對稱，且99mTc-TRODAT-1的攝取能力與患者病情嚴重程度及其基底節區梗死范圍無關，推測VP并不是由黑質多巴胺神經元的受損所致，可據此與PD相鑒別。綜上，99mTc-TRODAT-1顯像對PD早期診斷及鑒別診斷有很好的參考價值。

4 小結

近年來，99mTc -TRODAT-1 SPECT顯像迅速發展，已成為影像學研究熱點。99mTc -TRODAT-1 SPECT顯像可用于日常診療工作，有助于PD的早期診斷和鑒別診斷，并且對PD的患病部位、病程、臨床亞型、嚴重程度等方面具有一定的價值。但是，未來仍需結合神經心理學、血清學標志物及遺傳標志物等進一步提高PD的診斷準確率，為PD的早期診斷、治療及改善預后奠定基礎。