建立規律月經周期的青春期McCune-Albright綜合征1例及文獻復習

廉怡華，皮亞雷，張亞男，張會豐

(河北醫科大學第二醫院 兒科，河北 石家莊 050000)

在兒童，McCune-Albright綜合征(MAS)多以外周性性早熟、皮膚牛奶咖啡斑、多發性骨纖維結構不良三聯征為臨床特點。以乳房發育或陰道出血為表現的外周性性早熟是患兒就診的主要原因[1]。MAS尚無有效根治方法，多為對癥治療。針對性早熟以控制陰道出血、延緩骨齡進展、改善患兒成年終身高為主。曾經用于治療MAS外周性性早熟的藥物包括雌激素受體調節劑如他莫昔芬、雄激素類衍生物如達那唑和芳香化酶抑制劑如來曲唑等。本文就1例McCune-Albright綜合征患兒從幼年陰道出血開始治療到青春期月經周期建立終止治療的全過程進行回顧分析。

1 臨床資料

患兒女，3.5歲，2008-3-17出生，2011-9-14患兒以“服用他莫西芬3個月仍有少量陰道出血”首診我院?；純荷蠹纯梢娪覀戎w(下頜部、頸后、臀部及下肢)多處牛奶咖啡斑，不過中線。2歲時無明顯誘因陰道出血1次，量中等，持續2～3 d，未處理。3歲時乳房開始發育，不伴有觸痛。3.3歲時因“再次出現陰道出血”就診外院，出血量較少，持續1～2 d；否認外傷史、特殊藥物及食物接觸史；當時實驗室檢查：促黃體生成素(LH)為0.28 IU/L，促卵泡生成素(FSH)為0.54 IU/L，雌二醇(E2)為757.67 pg/ml，余未見異常；超聲示子宮及右側卵巢體積明顯大于同齡兒，可見卵巢囊腫，符合外周性性早熟表現；X線片提示多發性骨纖維異常增殖；臨床診斷為“McCune-Albright綜合征”，給予他莫昔芬10 mg/d。

查體：身高102.5 cm(+0.8SD)，牛奶咖啡斑如上述，乳房B2期不伴觸痛，余未見異常。入我院后完善相關檢查：LH<0.1 IU/L，FSH<0.1 IU/L，E2為76.95 pg/ml；超聲示右側卵巢可見較大囊腫。考慮他莫昔芬效果欠佳，更換為達那唑1/2片/d，后依據患兒臨床表現及子宮卵巢超聲情況調整劑量，至超聲回報卵巢體積及囊腫明顯減小，予以達那唑1/4片/d維持治療。2014-3-17患兒自行停藥8個月后再次出現陰道出血，持續7天，且分泌物多；雙側乳房伴觸痛且乳暈顏色較前加深；LH：0.00 IU/L，FSH：0.07 IU/L，E2：82 pg/ml；結合超聲示雙側卵巢體積較前增大，可見較大卵巢囊腫，給予來曲唑1/4片/d小劑量起始治療，并根據患兒隨診情況調整劑量，直至來曲唑為1片/d時總體控制可。2016-7-8乳房發育較前明顯增大，分泌物增多；超聲示右側卵巢體積明顯增大，考慮患兒可能繼發中樞性性早熟，進一步完善促性腺激素釋放激素(GnRH)刺激試驗：LH峰值>5.0 IU/L且LH/FSH峰值大于0.6；診斷“①McCune-Albright綜合征，②繼發性中樞性性早熟”，予以來曲唑1片/日聯合促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)----注射用醋酸亮丙瑞林(博恩諾康)3.75 mg 5周/次治療。2018-1-5聯合治療18個月后，患兒9歲10個月，身高143.5 cm，已出現跛行近半年，右下肢短于左下肢約2～3 cm，且家屬期望患兒發育，綜合考慮后僅停用博恩諾康。2018-4-23患兒訴11天前月經來潮，持續4天，量較大，超聲示仍有卵巢囊腫，維持來曲唑原治療不變。2018-10-1復查超聲及實驗室檢查均提示患兒處于青春期狀態，考慮其目前已發育穩定，停止來曲唑治療。至2020-3-26患兒身高147.2 cm，第二性征發育完全，月經周期規律7 d/30 d，經量正常。見表1。

表1 患兒隨訪過程中子宮及卵巢超聲結果

2 討 論

在MAS常見的三聯征中，皮膚牛奶咖啡斑、多發性骨纖維結構不良沒有很好的治療措施，而外周性性早熟可以采取藥物治療。通過藥物控制陰道出血、延緩骨齡進展、改善患兒成年終身高。本例患兒自幼兒期以陰道出血為首發癥狀，隨即給予他莫昔芬治療，但效果不佳；進而改為達那唑，伴隨芳香化酶抑制劑上市，采取來曲唑治療取得良好效果。從雌激素受體調節劑，到雄激素類衍生物，直至芳香化酶抑制劑是治療MAS的外周性性早熟的常見藥物。該患兒用藥過程反映了治療外周性性早熟首選藥物的發展歷程。

雌激素受體調節劑最早用于MAS的外周性性早熟，代表藥物為他莫昔芬。雌激素受體調節劑可競爭性地抑制雌激素與雌激素受體的結合，從而阻斷雌激素對子宮內膜及生長板等靶器官的作用，但其并不能從根本上減少性腺異常分泌的雌激素。Eugster等[2]報道在MAS應用他莫昔芬治療的過程中，陰道出血較前減少、生長速率及骨齡進展亦減慢，但子宮體積較前有增大。本例患兒應用他莫昔芬3個月，子宮未見明顯變化，右側卵巢較用藥前減小，但仍有少量陰道出血；用藥過程中未發生肝腎功能異常。易琴等[3]也報道1例MAS患兒應用他莫昔芬無效，且治療劑量為本患兒3倍，但骨齡進展、第二性征及性腺未得有效抑制，提示他莫昔芬可能對治療MAS外周性性早熟效果欠佳。在一項對MAS患兒應用他莫昔芬治療的回顧性研究中發現，患兒用藥后未見不良反應，骨密度及子宮內膜也未見變化[4]。但有體外研究報道，他莫昔芬可能有促雄激素作用。雖然從理論上講，他莫昔芬不會引起雄激素效應增加，但確實有婦女在服用他莫昔芬后出現多毛現象[5]；同時異常的毛發生長也發生在1例5歲的MAS女性患兒應用他莫昔芬2個月后，以腹部、背部、手臂及大腿居多[6]?？紤]到其臨床療效及不良反應，應用于MAS時應慎重選擇，并做好子宮卵巢超聲的定期監測。

雄激素類衍生物具有弱雄激素作用和蛋白同化作用、抗孕激素作用，進而降低血雌孕激素水平；同時也可與子宮內膜的受體結合，抑制子宮內膜的生長，代表藥物為達那唑。有動物實驗顯示大劑量達那唑可能對卵巢儲備功能有抑制作用，而600 mg以下的劑量則是相對安全的，且臨床應用劑量往往小于30 mg/d，提示達那唑可能對卵巢功能無毒副作用，但仍需更多臨床資料支持[7]。湯蕊等[8]應用達那唑治療遺傳性血管水腫的療效和安全性報道中，患者出現了肝酶升高、脫發、油脂分泌增多、體重增加，月經紊亂等不良反應，提示達那唑有潛在的肝臟毒性。高宇等[9]對40例特發性中樞性性早熟(ICPP)女童應用GnRHa聯合達那唑治療，發現聯合達那唑可降低血清I型前膠原氨基端前肽、β-膠原降解產物及N端骨鈣素并升高機體25-(OH)D3水平，提示達那唑可能有助于改善骨代謝水平。但由于應用達那唑后可能會出現疲勞、乏力及潛在肝臟毒性等不良反應，故目前臨床已很少應用。該患兒既往應用達那唑治療效果可，僅用1/4片/d即可控制良好，可能與其對子宮內膜有直接抑制作用有關；用藥期間未訴不良反應，可能與藥物劑量及個體敏感性有關。

芳香化酶抑制劑可以選擇性阻斷雄激素向雌激素轉換，從根源上減少了雌激素產生，改善機體癥狀并延緩骨齡成熟，同時也不影響其他甾體激素的合成，代表藥物為來曲唑。其在MAS的治療中取得很好的臨床療效，且治療期間安全性較好，但有多項研究發現部分MAS患兒應用來曲唑一段時間后，出現雌激素水平升高及卵巢容積增大，甚至有1例在治療2年后出現卵巢囊腫破裂[10-13]，但尚未發現其他不良反應。來曲唑治療乳腺癌及矮身材男童等研究中則報道了包括高雄激素血癥、骨質丟失甚至骨折、關節疼痛、精神及神經系統改變、肝腎功能異常、血脂代謝紊亂等不良反應，但對認知功能影響的報道甚少[14-18]，且相關不良反應停藥后可消失或減輕，雖然在MAS中尚未報道此類不良反應，但這也可能與相關研究較少有關，因此我們仍需密切關注各個系統的不良反應，尤其是骨代謝相關標志物和性腺超聲。該患兒應用來曲唑后，陰道流血停止，卵巢囊腫逐漸縮小，且未發生不良反應。

筆者比較3種藥物特點，來曲唑從根源上減少雌激素產生，且治療期間安全性較好，目前似乎更適用于治療MAS患兒的外周性性早熟，但用藥過程中應定期監測性腺超聲及性激素、骨代謝標志物水平，同時也應密切關注機體各個系統的變化及其他不良反應，做好長期隨訪，評估遠期風險。2019版MAS專家共識也是建議將來曲唑作為一線用藥，他莫昔芬為二線用藥[19]。

部分MAS患兒后期可繼發中樞性性早熟，一經診斷，應結合患兒情況決定是否聯合GnRHa治療。該患兒8歲時即繼發中樞性性早熟，預測其成年終身高可能受損，給予聯合治療至9歲10個月，身高達143.5 cm后，結合患兒及家長意愿，停止GnRHa治療；卵巢發育穩定后，停止來曲唑治療；至今，患兒第二性征發育完全、月經來潮規律，生活質量可。目前患兒仍在定期隨訪，以監測其遠期預后。