血清胱抑素C與β2-微球蛋白在新生兒窒息后腎功能損傷中的早期診斷價值

陳曉婷，嚴 爭，劉 凡，危 夷

(福建醫科大學附屬福州市第一醫院 兒科，福州市新生兒重點?？疲＝?福州 350009)

據統計，全球每年約有250萬新生兒死亡，其中新生兒窒息占30%～35%[1-2]。新生兒窒息是以低氧血癥、高碳酸血癥和酸中毒為主要病理生理改變的疾病[3]，為圍產期最常見的嚴重綜合征之一。該病常造成新生兒的多器官功能衰竭甚至死亡[3]，而腎臟是最易受損的器官之一[4-6]。此外，新生兒腎功能損傷的發病率以及病死率較高，已經成為新生兒科較為常見的危重病癥之一[7-8]。由于腎功能損傷發病隱匿，為實現該病的早期發現和早期干預，應加強重視腎功能損傷診斷實驗室指標的檢測，如傳統檢測項目[新生兒尿量、血肌酐(Cr)及尿素氮(BUN)]、血清胱抑素C(CysC)[9]和β2-微球蛋白(β2-MG)[10]。其中CysC為新生兒腎小球濾過率的更準確估計值[9]，而β2-MG為窒息新生兒腎小管功能的敏感指標[10]。多項研究提示，當腎功能損傷時，若聯合檢測CysC或β2-MG可以提高陽性檢出率[11-12]。基于此，本研究對CysC與β2-MG在新生兒窒息后腎功能損傷的早期診斷價值進行了探討。

1 資料與方法

1.1病例選擇 收集2018年1月至2020年6月在福州市一醫院出生的54例經臨床明確診斷的窒息新生兒，病例組(n=24)：早期合并腎功能損傷的窒息新生兒(剛入院)，合并腎功能損傷的窒息新生兒(治療5日后), 其中男15例，女9例，胎齡(39.15±1.32)周，出生體重(3015±416.76) g；對照組(n=30)：未合并腎功能損傷的窒息新生兒，其中男19例，女11例，胎齡(39.34±1.23)周，出生體重(3124±387.35) g。各組間患兒的性別、胎齡、出生體重等基本情況差異無統計學意義(P>0.05)。

納入標準：(1)選擇新生兒科中入院日齡0～3天的足月新生兒，發病時間未超過24 h；(2)新生兒窒息診斷標準參照《實用新生兒學》(第5版)，按照危重標準分為：輕度窒息：Apgar評分1 min或5 min≤7分，伴臍動脈血 pH<7.2；重度窒息：Apga評分1 min≤3分或5 min≤5分，伴臍動脈血pH<7.0。

排除標準：有以下一種或多種情況的新生兒被排除：(1)早產或過期產兒；(2)母親患有腎病、腎功能不全或服用氨基糖苷類等腎毒性藥物的新生兒；(3)患有嚴重疾病[如嚴重感染、黃疸、原發性腎小球疾病(如腎炎)]、先天畸形或正在服用可能影響腎功能的藥物(如氨基糖苷類藥物)的新生兒；(4)有嚴重先天畸形、外傷、院外已使用抗生素治療、入院前行大手術及合并嚴重圍產期并發癥的患兒。

窒息新生兒合并腎功能損傷的診斷標準：(1)48小時內腎功能下降(目前定義為血Cr絕對增加)≥0.3 mg/dl(≥26.4 μmol/L)；(2)血Cr的百分比增加≥50%(是基線檢查的1.5倍)；(3)尿量減少[記錄的少尿量<0.5 ml/(kg·h)超過6小時][13]。

1.2血液采集及臨床指標檢測 分別于入院時和治療5日后，采集入組病例的橈動脈血5 ml。分別采用膠乳顆粒增強免疫比濁法[14]、散射速率比濁法[15]、尿素酶-谷氨酸脫氫酶法[16]、肌氨酸氧化酶法[17]對應檢測CysC、β2-MG、BUN和Cr。

2 結 果

2.1兩組CysC、β2-MG、BUN和Cr水平比較 入院時兩組CysC、β2-MG差異有統計學意義(P<0.05)，BUN和Cr差異無統計學意義(P>0.05)。治療5日后，兩組CysC、β2-MG差異有統計學意義(P<0.05)，BUN和Cr差異無統計學意義(P>0.05)。入院時和治療5日比較，CysC與β2-MG在兩組中均呈現降低，差異有統計學意義(P<0.05)，而BUN、Cr差異無統計學意義(P>0.05)。簡而言之，病例組入院時的CysC和β2-MG水平最高，對照組CysC和β2-MG水平最低，病例組治療5日后的指標水平居中，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組間CysC、β2-MG、BUN和Cr水平比較

2.2CysC、β2-MG對腎功能損傷的診斷價值 用二元logistics回歸分析建立CysC、β2-MG的聯合診斷指標：In[P/(1-P)]=-2.374+0.661CysC+0.238β2-MG。并對入院時CysC、β2-MG即兩者聯合指標對腎功能損傷診斷能力的ROC曲線分析，差異均有統計學意義(P<0.05)。CysC、β2-MG的截斷值為2.120 mg/L、8.565 mg/L。CysC、β2-MG及兩者聯合診斷ROC分析曲線下面積分別為0.668、0.692、0.704，靈敏度62.9%、70.3%、74.1%，特異度70.0%、75.0%、76.0%，約登指數0.329、0.353、0.501。即可以認為CysC與β2-MG聯合指標診斷的各項診斷能力均優于CysC、β2-MG的單項指標，見表2、圖1。

表2 不同指標腎功能損傷的ROC曲線分析結果

圖1 不同指標腎功能損傷的ROC曲線分析

3 討 論

本研究顯示，病例組入院時的CysC和β2-MG水平最高，對照組CysC和β2-MG水平最低，病例組治療5日后的指標水平居中，差異有統計學意義(P<0.05)。同時，據ROC曲線顯示，CysC和β2-MG的敏感性和特異性均較高，兩者聯合指標的診斷能力均優于單項指標診斷。而BUN和Cr兩種指標對于評估早期腎功能損傷的敏感性較差，難以評估腎功能損傷的程度。

在新生兒圍生期階段，新生兒窒息是出生后最常見的危重癥之一?；純阂装l生較高的致殘率及致死率，也可能出現腦癱、智力運動發育落后等遠期后遺癥，因此必須積極搶救和正確處理新生兒窒息。同時，新生兒在腎功能損傷早期階段常易被漏診。血BUN、Cr、少尿是新生兒腎功能損傷診斷的基礎性指標。但一方面，血BUN及Cr受患者的年齡、體型、膳食結構等多種因素的影響[18]。其次，腎臟代償功能很強，即使腎小球濾過功能下降到正常的33%時，血BUN、Cr仍能保持在正常范圍之內，對腎功能損害的敏感性降低[19]。另一方面，新生兒尿量較不易監測[20]。因此為提高對急性腎功能損傷早期診斷的敏感性和患兒的日后生活質量，應加強CysC和β2-MG的檢測。

CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族成員之一，參與機體細胞內肽和蛋白質代謝調節。由于分子量較低且攜帶正電荷，CysC能從腎小球自由通過且被其完全吸收和降解，而不再進入血循環[21]。而且當腎功能損傷時，CysC可比血Cr指標提前1～2天升高[22-23]。同時，CysC不受年齡、性別、飲食、疾病等因素影響[24-25]，能滿足理想的內源性腎小球濾過率標志物的要求。因此CysC能較準確且靈敏地反映腎小球功能，可作為早期腎功能損害的客觀指標。

β2-MG是一種經腎小球濾過的低分子蛋白質。它由淋巴細胞等有核細胞產生后，約99.9%以上在腎臟近曲小管進入胞漿[26]，僅有極微量從尿中排出。同時有研究表明，β2-MG比Cr的敏感性更高[27]，該指標升高提示了腎小球濾過功能受損或濾過負荷增加，而胎兒血及臍帶血中其升高程度又與窒息程度呈正相關[28]。因此，β2-MG是腎早期損傷較為敏感的指標[29]，它不僅能反映腎小球及腎小管功能，而且其升高程度與腎功能損害程度呈正相關。

綜上所述，CysC與β2-MG對新生兒窒息后腎功能損傷的早期診斷具有重要意義，且聯合檢測兩者具有較高的臨床應用價值。但由于樣本量的限制、患病新生兒的異質性及無法控制其他潛在的混雜因素，本研究仍需進一步深入探索。