多系統萎縮合并抗利尿激素分泌不當綜合征1例及文獻復習

邱建美，申紅霞，王德峰

(1.河北工程大學 臨床醫學院，河北 邯鄲 056002；2.河北工程大學附屬醫院 內分泌科，河北 邯鄲 056029)

多系統萎縮(multiple system atrophy，MSA)是主要累及椎體外系、小腦和自主神經系統的神經變性病，臨床主要表現為帕金森綜合征、小腦共濟失調、自主神經功能障礙[1]。抗利尿激素分泌不當綜合征(syndrome of inappropriate antidiuresis，SIAD)是指內源性抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH)分泌異常增多或作用增強，導致水潴留、尿排鈉增多以及稀釋性低鈉血癥等臨床表現的一組綜合征[2]。中樞神經系統疾病是導致SIAD的重要病因之一。目前關于MSA合并SIAD的臨床報道罕見，對其臨床表現、相互關系及發病機制尚認識不足。本研究通過回顧性分析河北工程大學附屬醫院收治的1例MSA合并SIAD患者的臨床特征及診療經過，旨在為該病的臨床診斷及治療提供依據。

1 臨床資料

患者男性，58歲，因“間斷意識障礙伴咳嗽、咳痰1月余，再發2天”于2021年7月22日入院。1個月前無明顯誘因間斷出現意識障礙，表現為突然停止動作、雙眼茫然凝視，持續數十秒后自行好轉，偶有咳嗽、咳痰，無發熱。于當地醫院查白細胞計數、中性粒細胞百分比、降鈣素原均未見異常，血鈉127.1 mmol/L，胸部電子計算機斷層掃描(computer tomography，CT)提示雙肺炎性病變，給予補鈉、抗感染治療8天后意識好轉，復查血鈉135.1 mmol/L出院。出院后患者仍偶有咳嗽，有痰但不能咳出，體溫曾升高至37.5 ℃，物理降溫可降至正常。2天前患者再次出現上述意識障礙表現，1天前于外院門診查血白細胞計數、中性粒細胞百分比未見異常，血鈉113.1 mmol/L，胸部CT提示雙肺炎性改變，為求進一步診治收住我院內分泌科。既往病史：5年前因“急性尿潴留”，曾行手術治療(具體不詳)，術后未再發生尿潴留。4年前因行走不穩，于當地醫院診斷為“帕金森綜合征”，給予口服“左旋多巴”治療半年余未見效。1年前出現言語遲緩、體位性低血壓，于北京某三甲醫院就診，行顱腦核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查提示“雙側額葉皮層下點狀缺血灶，雙側側腦室后角旁腦白質輕度脫髓鞘改變”，確診為“MSA”，未予特殊治療。近半年來言語明顯減少，失去溝通能力，需靠外力輔助行走，多臥床，可自行翻身。入院體格檢查：體溫36.5 ℃，心率95次/min，呼吸20次/min，血壓100/61 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。意識清楚，精神萎靡。輪椅推入病房，被動體位。面具臉，言語遲緩、構音不清，可單字表達，睜閉眼示意。皮膚黏膜顏色正常，皮膚彈性正常。毛發分布正常。全身淺表淋巴結未觸及腫大。雙側瞳孔正大等圓，對光反射靈敏，雙側眼球無突出，各向運動靈活，無震顫。咽無充血，扁桃體不大。甲狀腺未觸及腫大及結節。雙肺呼吸音粗，可聞及廣泛痰鳴音，無干啰音。心、腹未見明顯異常。四肢肌力1級，肌張力減低，腱反射弱，雙下肢巴彬斯基征陽性，雙下肢無水腫。入院診斷：①重度低鈉血癥；②肺部感染；③MSA。

入院后患者間斷發熱，復查C-反應蛋白升高，白細胞計數、中性粒細胞百分比、降鈣素原均正常；胸部CT示雙肺多發炎性病變，左右主支氣管內痰栓，雙側少量胸腔積液。經驗性給予頭孢他啶抗感染，3日后仍發熱，痰培養未培養出致病菌，加用左氧氟沙星，入院7日后體溫恢復正常(圖1a)，咳嗽、咳痰明顯好轉，入院16日復查胸部CT示炎癥及胸腔積液完全吸收。

給予患者靜脈聯合口服補鈉治療1周后效果不佳，血鈉為113.1～126 mmol/L(正常參考范圍135～145 mmol/L)。考慮患者未長期應用利尿劑，無惡心、嘔吐、脫水等表現，實驗室檢查無血液濃縮，排除利尿劑、腎外丟失、腦耗鹽綜合征等低容量性低鈉血癥。患者亦無水腫表現，心功能、肝功能、腎功能大致正常，排除心功能不全、肝硬化、腎功能衰竭等高容量性低鈉血癥。患者血漿滲透壓為243.2 mOsm/(kg·H2O)，考慮患者低鈉血癥類型為等容量性低滲性低鈉血癥。完善甲狀腺功能、皮質醇節律試驗、促腎上腺皮質激素測定均未見明顯異常，24小時尿鈉307.2 mmol/L，支持SIAD診斷。完善腫瘤標志物檢測、顱腦CT、胸腹部CT均未提示占位性病變。經適當限水、補鈉治療后，血鈉水平穩定在正常值下限(圖1b)，給予出院。出院后患者仍限水(每日入量約1 500 ml，尿量2 000 ml)、補鈉(每日口服食鹽膠囊4粒/次，3次/d，每粒食鹽膠囊約含鈉0.393 g)，隨訪2個月一般情況良好，血鈉水平在131～133 mmol/L。

圖1 入院后體溫和血鈉變化情況 a.體溫；b.血鈉

2 討 論

ADH又稱精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)，是由下丘腦視上核和室旁核神經細胞產生的九肽激素，作用于腎小管和集合管，是調節尿液濃縮和稀釋的關鍵性激素[3]。SIAD指在沒有腎臟或內分泌障礙的情況下，由于非生理性刺激(有效血漿滲透壓升高或循環容量減少)產生AVP，導致游離水排出障礙，從而導致正常容量狀態的低滲性低鈉血癥[2]。AVP不適當分泌可能是由于垂體釋放增加或異位產生所致，也可能是由于集合管中的AVP活性增加或其2型受體功能改變所致[4]。SIAD是臨床低鈉血癥的最常見原因，其病因大致可歸類為惡性腫瘤(如小細胞肺癌)、肺部疾病(如肺部感染)、中樞神經系統疾病(如蛛網膜下腔出血、腦炎、吉蘭巴雷綜合征等)、藥物治療(如卡馬西平)或其他原因(如感染、炎癥和術后狀態)[5]。目前SIAD的診斷標準[6]為：(1)有效血漿滲透壓<275 mOsm/kg；(2)尿滲透壓>100 mOsm/kg；(3)血容量正常；(4)尿鈉濃度>30 mmol/L；(5)沒有腎上腺、甲狀腺、垂體或腎功能不全。一旦確診為SIAD，并排除了腎上腺功能不全，應盡快查找SIAD的潛在病因[6]。盡管幾乎無證據表明限制液體比安慰劑增加血鈉濃度效果好，且對所需限制液體量無確切指南推薦，但限水仍是目前指南的一線推薦療法[4]。

MSA是一種散發性、進行性、成人起病的神經退行性疾病，臨床表現為自主神經功能障礙和(或)帕金森綜合征和(或)小腦共濟失調[7]。根據主要運動癥狀，分為兩種臨床表型：以小腦共濟失調為主的MSA(MSA-C)和以帕金森綜合征為主的MSA(MSA-P)[8]。MSA發病機制尚不完全清楚，病理學特征是α-突觸核蛋白組成的少突膠質細胞胞漿內包涵體形成[1]。當前診斷采用MSA的第二個診斷共識標準[9]，主要是基于臨床特征、MRI、正電子發射計算機斷層掃描和單光子發射計算機斷層掃描進行輔助診斷。目前尚缺乏有效的治療方法，主要以對癥治療為主[10]。

迄今為止，關于MSA合并SIAD致低鈉血癥的報道少見，首次見于1992年Nagumo等[11]報告的Shy-Drager綜合征伴SIAD案例，隨后Samukawa等[12]報告了7例相似病例。在我國，謝曼青等[13]曾報告3例MSA合并SIAD，其中可疑嗜肺軍團菌感染1例，抗感染后仍存在較長時間的低鈉血癥；合并重癥肺部感染1例，感染控制后血鈉迅速恢復正常水平；頑固性低鈉血癥1例。蘇停停等[14]報告1例MSA合并SIAD，患者有無汗、體溫隨環境溫度變化等體溫調節中樞受損的臨床表現，且肺部感染治愈后SIAD持續存在，故考慮MSA可能為其病因。本例患者排除了惡性腫瘤、藥物、顱腦外傷、腦膜炎、腦血管意外、腦水腫等可致SIAD因素，且肺部感染治愈后，隨訪2個月仍持續存在SIAD，故考慮SIAD可能為其原發病MSA所致。蘇停停等[14]對其自身報道的(1例)及既往文獻報道的(11例)共計12例MSA合并SIAD患者的臨床特征進行了總結(表1)，其中合并肺部感染4例，結合本研究患者亦合并肺部感染，推測肺部感染可能是MSA患者發生SIAD的易感因素。雖然MSA合并SIAD臨床罕見，但應加強對MSA患者，尤其是合并肺部感染患者的水電平衡管理。本研究報道病例與蘇停停等[14]報道的病例相似之處還表現在，雖然合并感染，但診治過程中白細胞計數、中性粒細胞百分比、降鈣素原均未見明顯異常。提示MSA患者合并感染時，可能出現感染指標陰性可能，這在一定程度上可能會給抗感染治療帶來困難。

表1 文獻報道的12例MSA合并SIAD患者的臨床資料[14]

由于MSA無特效治療方法，因此針對MSA合并SIAD的治療，主要為去除誘因和保持水鈉平衡。當前治療SIAD的方法包括限制液體、靜脈注射鹽溶液、口服鈉補充劑、口服袢利尿劑、口服尿素、口服地美環素、口服AVP受體拮抗劑(托伐普坦)等[2]。對于輕至中度低鈉血癥患者，盡管沒有任何隨機對照試驗證明限制液體的有效性及安全性，但限制液體仍是目前公認的一線治療方法；而二線治療方法，如利尿劑、尿素、地美環素、AVP受體拮抗劑，仍存在很大爭議[6]。為了使限制液體療效更好，國外有學者建議，在限制所有液體的前提下，液體每日攝入量應限制在小于每日尿量的500 ml以內[6]。國內學者推薦，輕至中度SIAD患者每天攝入量限制在不顯性丟失和尿液排出量的總和之下(0.8～1.0 L)[15]。值得注意的是，當該類患者合并感染或完全依賴胃腸外營養時，限制液體可能不利于病情恢復。因此，應結合患者的具體病情，采取個體化治療方案。筆者認為，對于慢性失鈉的患者，長期適量口服鈉補充劑(如食鹽膠囊)可能為一種更安全、有效、經濟的治療方案。但需要高質量的隨機對照試驗來證明。

MSA合并SIAD的具體機制尚未明確。有學者認為，可能與腦干對下丘腦的傳入刺激減弱有關，從而導致下丘腦抗利尿激素能神經元超敏化，引起ADH分泌增多[15-17]。由肺部感染引起SIAD的確切病理生理機制亦不清楚，可能與炎癥刺激壓力感受器、肺靜脈回流減少以及缺氧或高碳酸血癥有關[18]。而MSA、肺部感染、SIAD之間的復雜關系尚待深入研究。

綜上所述，MSA可能是SIAD的病因，而肺部感染可能是MSA合并SIAD的易感因素。對MSA患者，尤其是合并肺部感染的應加強水鈉平衡管理。