PD-1/PD-L1抑制劑治療非小細胞肺癌腦轉移患者療效的Meta分析

李 晴，鐘 文，劉思強，陳愉生，李鴻茹

(福建醫科大學省立臨床醫學院，福建省立醫院 呼吸與危重癥醫學科，福建 福州 350000)

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，其中80%～85%為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)[1]。腦部是肺癌最常見的遠處轉移部位之一，有10%～20%的NSCLC患者在初診的同時發現腦轉移，多達50%的患者在腫瘤的發展過程中確診腦轉移[2]。肺癌腦轉移的患者預后極差，自然平均生存時間僅為1～2個月[3]。對于腦轉移的患者，僅少量寡轉移患者有機會進行手術治療，其他傳統的治療方法如放、化療，對改善患者的預后十分有限，放療包括立體定向放射外科(stereotactic radiotherapy, SRT)和全腦放射治療(whole brain radiotherapy, WBRT)，對腦轉移有一定的療效，但會導致神經認知功能的損傷[4]。而大多數化療藥物因為血腦屏障(blood brain barrier, BBB)的存在，無法達到很好的治療效果。以吉非替尼、埃可替尼等酪氨酸激酶抑制劑為代表的靶向藥物，可以有效通過顱腦BBB，顯著延長NSCLC腦轉移患者的生存時間，現已成為驅動基因陽性患者的標準治療[5]，但同時也存在耐藥問題。近年來，新興的免疫治療成為驅動基因陰性患者的“救世主”，以程序性死亡因子-1(programmed death-1, PD-1)/程序性死亡因子配體-1(programmed death ligand 1, PD-L1)抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)，包括帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、納武利尤單抗(Nivolumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)等，在晚期NSCLC患者的治療中顯現出優異的效果。關于PD-1/PD-L1抑制劑治療NSCLC有一系列KEYNOTE、Checkmate等大型臨床研究，但少有臨床研究對PD-1/PD-L1抑制劑治療NSCLC腦轉移這一亞組進行深入系統的研究。現就PD-1/PD-L1抑制劑對NSCLC腦轉移患者的療效進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1納入標準與排除標準

1.1.1研究類型 隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)，能獲取原文(包括療效結局指標)或分析所需的數據。

1.1.2研究對象 所有病例均證實為NSCLC，確診腦轉移或中樞神經系統(central nervous system, CNS)轉移。

1.1.3干預措施 試驗組使用任何一種PD-1/PD-L1抑制劑(納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿特珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗)單用或聯合化療，對照組采用化療。

1.1.4結局指標 主要結局指標包括總生存期(overallsurvival, OS)、無進展生存期(progression-free survival，PFS)。

1.1.5排除標準 ①個案報道；②綜述性文獻；③當多篇涉及同一研究時，以最新發表的文獻為準；④沒有腦轉移亞組及沒有對腦轉移亞組進行結局指標分析的文獻；⑤隊列研究和回顧性研究等觀察性研究。

1.2檢索策略 計算機檢索Pubmed、Embase、Sciencedirect、Cochrane、X-mol、中國知網(China National Knowledge Internet，CNKI)、萬方等數據庫，檢索時間從建庫至2021年8月。檢索詞包括非小細胞肺癌、腦轉移、免疫治療、帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿特珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、PD-1/PD-L1抑制劑、NSCLC、Brain metastases、Immunotherapy、PD-1/PD-L1 inhibitors、Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab、Camrelizumab、Sintilimab等，根據不同數據庫的特征進行主題詞聯合自由詞的綜合檢索。

1.3資料提取與質量評價 由2名研究人員根據納入標準與排除標準進行初步篩選，閱讀全文進一步篩選，對最后納入的文獻提取資料，提取內容包括NSCLC腦轉移患者的人數、干預手段、結局指標等。然后，使用Cochrane風險偏倚評估工具對納入的RCT進行文章質量評價。

1.4統計學方法 使用RevMan 5.3軟件對納入試驗數據進行Meta分析。研究的評價指標OS和PFS采用風險比(hazard ratio，HR)為效應分析統計量并計算其95%置信區間(95%CI)。并根據研究的異質性決定模型的使用，當P>0.10，I2≤50%時，說明各研究間無統計學異質性，使用固定效應模型進行分析；當P≤0.10，I2>50%時，說明各研究間存在統計學上的異質性，使用隨機效應模型進行分析。

2 結 果

2.1研究納入篩選過程 根據檢索關鍵詞，對各大數據庫進行檢索后獲得977篇相關文獻，利用Endnote軟件去除掉重復文獻后，剩余717篇文獻；通過閱讀文獻的標題、摘要及關鍵詞進行初篩，獲得25篇文獻；再通過閱讀全文進行復篩，最終納入7篇文獻[6-12]，見圖1。

圖1 文獻篩選及結果

2.2納入文獻的基本特征和方法學評價 納入的7篇文獻[6-12]均為英文文獻， NSCLC腦轉移患者451例，其中PD-1/PD-L1抑制劑治療組263例，化療對照組188例，部分原文中缺失數據由1篇Meta分析的文獻[13]中提供，見表1。7篇文獻由2名研究者使用Cochrane風險評估工具對RCT進行了文章質量評價，見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風險評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1OS 納入的研究中5項對NSCLC腦轉移的OS進行了報道， 患者401例，試驗組233例，對照組168例，Meta分析結果顯示，P=0.17,I2=37%，說明各研究間具有同質性，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，PD-1/PD-L1抑制劑治療NSCLC腦轉移在提高OS上優于化療組，差異有統計學意義[HR=0.71，95%CI(0.56，0.92)，P=0.008]，見圖2。

圖2 PD-1/PD-L1抑制劑與化療組治療NSCLC腦轉移患者OS比較的森林圖

2.3.2PFS 納入的研究中6項對NSCLC腦轉移的PFS進行了報道， 患者423例，試驗組245例，對照組178例，Meta分析結果顯示，P=0.28，I2=21%，說明各研究間具有同質性，故采用固定效應模型進行Meta分析。PD-1/PD-L1抑制劑治療NSCLC腦轉移在提高PFS上優于化療組，差異有統計學意義[HR=0.53，95%CI(0.41，0.69)，P<0.01]，見圖3。

圖3 PD-1/PD-L1抑制劑與化療組治療NSCLC腦轉移患者PFS比較的森林圖

2.3.3亞組分析 由于試驗組包括PD-1/PD-L1抑制劑單藥或聯合化療治療，可能會存在潛在的異質性，故根據治療方式分為PD-1/PD-L1抑制劑單藥和聯合化療2個亞組進行分析。OS和PFS有2個亞組，因此P<0.025(0.05÷2)被認為交互試驗差異有統計學意義。在OS方面，單藥組納入4項研究，患者293例，試驗組160例，對照組133例，聯合化療組共納入1項研究，患者108例，試驗組73例，對照組35例，P=0.17,I2=37%，說明所納入研究之間存在同質性，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，在單藥組[HR=0.83，95%CI(0.63，1.11)，P=0.21]以及聯合化療組[HR=0.41，95%CI(0.24，0.70)，P=0.001]中，P=0.02，說明兩個亞組之間的差異有統計學意義，見圖4。在PFS方面，單藥組納入3項研究，患者265例，試驗組142例，對照組123例，聯合化療組共納入3項研究，共158例患者，試驗組103例，對照組55例，P=0.28,I2=21%，說明所納入研究之間存在同質性，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，在單藥組[HR=0.64，95%CI(0.45，0.91)，P=0.01]以及聯合化療組[HR=0.44，95%CI(0.30，0.63)，P<0.01]中，P=0.15，說明兩個亞組之間的差異沒有統計學意義，見圖5。

圖4 PD-1/PD-L1抑制劑單藥或聯合化療對比化療治療NSCLC腦轉移患者OS比較的森林圖

圖5 PD-1/PD-L1抑制劑單藥或聯合化療對比化療治療NSCLC腦轉移患者PFS比較的森林圖

3 討 論

腦轉移是NSCLC晚期常見的并發癥，預后不佳。近年來，新興的ICIs為惡性腫瘤的治療帶來希望的曙光。大腦一直被認為是免疫豁免器官，由于PD-L1分子廣泛地表達于包括NSCLC在內的各種類型的腫瘤中[14-15]，PD-1/PD-L1通路激活后，PD-1和PD-L1作為一對免疫抑制因子，可形成免疫抑制性腫瘤微環境，腫瘤細胞得以逃避機體免疫殺傷[16]。PD-1/PD-L1抑制劑抑制免疫檢查點的活性，從而激活機體的免疫系統對抗腫瘤[17]，抗原遞呈細胞活化后，激活T細胞及NK細胞，后兩者均可通過BBB進入腦轉移灶，從而發揮殺傷腫瘤的作用[18]。有研究顯示，ICIs可以促進T細胞(尤其是CD8+T細胞)由顱外向顱內募集，使更多T細胞進入腦內殺傷腫瘤[19]。因為PD-1/PD-L1抑制劑并不是通過透過BBB到達腦內直接殺傷腫瘤細胞而發揮作用，因此可以克服化療藥物無法透過BBB的缺點。目前，PD-1/PD-L1抑制劑治療肺癌腦轉移的研究多為回顧性研究，故現對大型臨床試驗中NSCLC腦轉移亞組使用PD-1/PD-L1抑制劑的療效進行Meta分析，以探討PD-1/PD-L1抑制劑治療肺癌腦轉移的效果。

本Meta分析將納入的7項RCT的結果進行合并，結果顯示，在OS方面，PD-1/PD-L1抑制劑較化療可降低NSCLC腦轉移患者的死亡風險；在PFS方面，PD-1/PD-L1抑制劑較化療可降低NSCLC腦轉移患者的疾病進展風險。在單藥以及聯合化療的亞組分析中，結果顯示，PD-1/PD-L1抑制劑不論是單藥治療或是聯合化療，相比較于單純的化療，均可顯著改善NSCLC腦轉移患者的OS及PFS，以PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療組更優。

本Meta分析所納入的研究除Checkmate-057外，其余的6項研究均排除了EGFR和ALK驅動基因陽性的患者。近年來，無論PD-L1表達水平如何，免疫聯合化療已被推薦為驅動基因陰性的NSCLC的一線治療方案[20], 但尚未出臺相應指南推薦其用于NSCLC腦轉移患者，故本研究進行Meta分析以幫助評估腦轉移患者更優的治療策略。由于納入的研究并沒有根據PD-L1的表達水平對NSCLC腦轉移患者進行分組討論，故無法探究PD-L1表達水平與治療療效之間的關系。

本研究仍然存在一些局限性。目前關于PD-1/PD-L1抑制劑治療NSCLC的大型RCT中，對NSCLC腦轉移亞組進行結局指標分析的研究有限，本文只納入了OS、PFS 2個結局指標，且因無法獲得充足的數據信息，故未對藥物安全性等其他結局指標進行Meta分析。由于這些臨床試驗未納入局部顱腦放療或其他治療方法，故無法評估PD-1/PD-L1抑制劑治療與其他方法療效的區別。此外，這些前瞻性研究均排除了有癥狀的腦轉移患者，入組的均是無癥狀的腦轉移患者，因而在有癥狀的腦轉移患者中不一定適用，需要在真實世界研究中進一步評估判斷。

綜上所述，對于NSCLC腦轉移患者，PD-1/PD-L1抑制劑不論是單用還是聯合化療使用，與化療相比，可顯著提高OS及PFS，延長患者生存期，其中聯合化療組優于單用組。但由于納入研究樣本量有限，仍然需要在真實世界中驗證，需要更多高質量、大規模、多中心隨機對照臨床研究，為NSCLC腦轉移患者的臨床治療提供更加強有力的循證醫學證據。