糖尿病對COVID-19患者疾病嚴重程度和死亡率影響的Meta分析

林欣欣，張楚涵，孔顥霖，何沐宸，徐 琳，楊中漢

(1.中山大學醫學院，廣東 深圳 518107；2.中山大學公共衛生學院, 廣東 廣州 510006)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是一種由SRAS-CoV-2引起的新型急性呼吸道傳染病，自2019年12月開始發現并在短時間內引起世界范圍內的暴發流行，一年來疫情愈演愈烈。機體感染SRAS-CoV-2后的嚴重程度可有不同，從輕微、自限性的流感樣疾病到引起嚴重的系統性疾病。有相關研究表明糖尿病患者合并COVID-19的死亡率更高[1]。雖然目前已有較多報道，但結果不盡一致，故本研究收集針對COVID-19患者的相關研究報道進行Meta分析，評估COVID-19患者中并發糖尿病對COVID-19預后的影響。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 資料來源于系統檢索的數據庫，包括PubMed，Embase, 中國知網，以(1)“COVID-19” OR “SARS-CoV-2” OR “Coronavirus” OR “novel coronavirus” AND “clinical characteristics” (2) “COVID-19” OR “SARS-CoV-2” AND “Diabetes”為主題詞聯合檢索，語言限制為英文和中文，年齡限制為成年人(年齡≥18歲)，獲得截止至2021年2月關于糖尿病與COVID-19的文獻。

1.2納入標準與排除標準 納入標準為：(1)經確診為COVID-19患者；(2)文獻統計方法恰當，數據表達明確，各文獻有綜合的統計指標；(3)研究對象為成年人(年齡≥18歲)。此外，沒有性別、年齡、種族或合并癥等方面的限制。

排除標準為：(1)研究中未提供充足原始數據或數據有誤；(2)非原創性研究，例如為摘要、評論或綜述類研究；(3)研究設計有明顯的缺陷，如缺乏對照組；(4)重復報道的數據；(4)樣本量小于20例；(5)非采用英文或中文發表的文獻。

1.3文獻篩選與數據提取 由兩名研究員按照納入標準篩選文獻，如出現意見分歧則由第3名研究員裁定。過程為：①根據檢索式檢索得到文獻并使用Endnote管理文章；②使用Endnote刪去重復文獻；③讀標題和摘要刪去不合適文獻；④下載文獻全文進行閱讀，最終確定符合要求的文獻納入Meta分析；⑤采用統一自制表格收集資料，提取數據。

對于所有符合條件的研究，我們提取了有關國家、地區(就診醫院)、研究規模、患者特征(是否有糖尿病，疾病嚴重程度)等信息。為了納入盡可能多的數據并且避免重復，我們納入同一地區中來自不同醫院的數據。

根據研究目的的需要，我們將患者的結局分為嚴重/危重和死亡。綜合診療方案的標準，符合以下至少一個標準則定義為重型/危重型：(1)出現氣促、呼吸頻率(RR)≥30次/min；(2)靜息狀態下脈搏血氧飽和度≤0.93；(3)氧合指數(PaO2/FiO2)≤300 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)；(4)出現呼吸衰竭且需要機械通氣，或出現休克，或合并其他器官功能衰竭需要入住重癥監護病房(ICU)治療。

1.4統計學方法 數據通過RevMan 5.4進行分析，將提取的原始數據輸入軟件中進行Meta分析，糖尿病對結局影響的效應值指標合并后采用OR及其95%CI呈現。其中P<0.05即認為差異有統計學意義。采用I2檢驗的結果作為異質性判斷的依據，若I2<50%，則認為異質性較小，可采用固定效應模型分析，反之若I2>50%，則使用隨機效應模型。文獻發表偏倚的評估采用繪制漏斗圖，并進行Egger檢驗的方法。

2 結 果

2.1文獻篩選 初步檢索共檢索出4 621篇文獻，使用Endnote排除重復文獻893篇，閱讀題目及摘要排除文獻3 166篇，通讀全文后排除480篇，排除原因包括來源于同一地區同一醫院的重復數據(44篇)，未提供關于疾病嚴重程度的相關信息(436篇)。最終共納入82篇文獻[2-83]，包括35 715例研究對象，見圖1，表1。

圖1 篩選流程圖

表1 納文獻特征

2.2Meta分析結果 本Meta分析中共納入35 715例COVID-19患者，其中包括糖尿病患者5 635人，非糖尿病患者30 080人。由于關于糖尿病與COVID-19不良預后及糖尿病與死亡的關系分析I2均大于50%，故采用隨機效應模型分析，關于糖尿病與發生重癥的關系分析I2<50%，故采用固定效應模型分析。結果顯示，糖尿病與COVID-19不良預后呈正相關[OR2.29 (2.14, 2.46),P<0.01;I2: 52%,P<0.01]。亞組分析結果顯示，糖尿病與發生重癥[OR2.40 (2.20, 2.62),P<0.01;I2: 49%,P<0.01]和死亡[OR2.08 (1.70, 2.56),P< 0.01;I2: 60%,P<0.01] 的風險升高相關，見圖2～4。

圖2 糖尿病與COVID-19不良預后的關系

圖3 糖尿病與COVID-19重癥的關系

2.3發表偏倚 繪制糖尿病與COVID-19不良預后關系的漏斗圖，漏斗圖直觀結果顯示對稱性良好，進行Egger檢驗評估發表偏倚，Egger檢驗結果t=1.14，P=0.258，提示不存在發表偏倚, 見圖5。

圖5 糖尿病與COVID-19不良預后Meta分析漏斗圖

3 討 論

這篇Meta分析共納入了82項醫院來源的觀察性研究，數據來自亞洲(中國、韓國、日本等)、美洲(美國等)及歐洲(意大利、英國、丹麥等)，其中來自中國的數據占了大部分。結果表明在COVID-19患者中，糖尿病與COVID-19不良預后有關[OR2.29 (2.14, 2.46),P<0.01;I2: 52%,P<0.01] ，且基于亞組分析的結果顯示，糖尿病與COVID-19重癥發生率[OR2.40 (2.20, 2.62),P<0.01;I2: 49%,P<0.01]及死亡率[OR2.08 (1.70, 2.56),P<0.01;I2: 60%,P<0.01] 升高呈正相關。此前已有報道指出糖尿病與COVID-19不良預后有關，如 Kumar等[84]開展一項Meta分析，納入33項研究共16 003例患者，結果顯示患糖尿病的COVID-19患者其死亡率相對血糖正常組顯著升高(OR1.90；95%CI: 1.37-2.64；P<0.01)，且發生COVID-19重癥風險也升高(OR2.75；95%CI：2.09-3.62；P<0.01)。我們的Meta分析進一步更新了目前已有的研究結果，由初篩結果的4 621個數據到最終的82個數據，納入患者人數超過3.5萬，數據來源橫跨三大洲，匯集了更多樣本，更多相關研究以及更多地區的數據，研究規模大，結果更加可靠和穩健。此外，在數據收集的過程中，我們通過同一地區醫院的重復與否來排除重復數據，納入的每項研究均提供關于糖尿病與COVID-19的可靠數據，降低了研究可能存在的誤差。

迄今為止，對于糖尿病患者與COVID-19更高的不良預后發生率、重癥率及死亡率之間存在關聯的具體生物學機制仍未有確切的解釋。但通過查閱文獻資料，我們可以推測糖尿病患者體內的長期高血糖持續狀態可通過眾多代謝途徑影響機體[85]，例如多元醇通路、非酶糖基化、二酰基甘油-蛋白激酶C途徑及己糖胺通路等引起內皮細胞損傷、血流動力學改變等[86]。同時，糖尿病患者體內因糖代謝紊亂可間接引起脂代謝紊亂[87-88]、炎癥反應[89]、氧化應激[90-91]等機體自身反應。有臨床資料表明，IL-1β、IL-6、IL-8和sTNFR1在COVID-19患者中均升高，同時中性粒細胞表現出免疫代謝改變，胞質PKM2、磷酸化PKM2及HIF-1α和乳酸鹽等增加[85]。因此，細胞因子的比率及炎癥反應的程度在一定程度上可以預估患者的預后情況[92-93]。而糖尿病患者體內代謝紊亂的狀況可增加炎癥因子風暴等發生的可能性，從而導致不良預后，發生重癥甚至死亡。

SARS-CoV-2與SARS-CoV同屬β冠狀病毒屬，已有研究揭示其通過識別受體ACE2侵入人體細胞的部分機制[94]。糖尿病患者體內相關微環境的改變，非酶糖基化反應可能引起ACE2及其他受體蛋白如DPP4等的構象、親和力發生改變，以及ACE2表達量增加[95-97]，這一系列反應可能導致糖尿病患者對于SARS-CoV-2有更高的易感性和重癥發生率。

本研究也存在一些不足。首先，所納入的研究均非隨機對照試驗，基于觀察性研究的結果并不能證明因果關系，雖然大部分的研究均觀察到糖尿病與COVID-19的不良預后之間的相關性，如與重癥和死亡風險相關，但由于存在較多的混雜因素如高血壓、肥胖或其他共患疾病等，這些都會對結果造成影響，故無法證明糖尿病是直接導致不良預后的獨立因素；其次，本Meta分析所納入的這些研究間異質性較大，尤其是對糖尿病與COVID-19不良預后的關聯性分析中I2值達52%，但在亞組分析中，如分為嚴重/危重(I2: 49%)及死亡(I2: 60%, )，或者分為嚴重/危重亞組等時，異質性有所降低。當我們再進一步把結局為死亡的研究按照地區分為歐洲(I2:65%)(圖6)，及亞洲(I2:51%)(圖7)時，異質性有所降低，但仍偏高，說明除地域外還有其他因素在其中起作用。第三，盡管我們的研究納入文獻范圍廣，但大多數患者來自中國，并且篩選時由于語言的限制可能漏掉了一些非中英文的重要研究。第四，部分研究并未對1型和2型糖尿病進行區分，而部分研究僅納入了2型糖尿病，可能導致錯分偏倚。

圖6 歐洲糖尿病與COVID-19患者死亡風險的關系

圖7 亞洲糖尿病與COVID-19患者死亡風險的關系

總之，本研究系統分析了糖尿病與COVID-19發生不良預后、重癥及死亡率之間的關系，對于COVID-19的臨床診治具有重要的指導意義。臨床治療中對合并有糖尿病的COVID-19患者必須給予高度關注，如密切監測患者體內細胞因子水平，開展更及時的護理及救治，同時應警惕其發展成為重癥，盡量改善患者的預后狀況。同時，需開展進一步研究，探討糖尿病對COVID-19不良預后的影響機制，以期對COVID-19的治療有新的突破。