重癥患者再喂養綜合征危險因素的Meta分析

張偉,湯云,周志慶,章勝祥,王楚楚,竇云友,尹克萬

再喂養綜合征是由于營養不良或長期饑餓的患者進行不恰當的營養支持后，引起的一種合成代謝反應綜合征[1-2]。美國腸外與腸內營養學會(Association Society Parenteral Enteral Nutrition, ASPEN)的專家共識將其定義為較長期營養不良個體開始營養支持后數小時至數天發生血磷、鉀和/或鎂任何組合的水平降低，或硫胺素缺乏的表現[3]。研究表明，重癥患者營養支持期間，再喂養綜合征的發生率高達36.8%～59.0%[4-5]。由于再喂養綜合征可能引發以低磷血癥為主的一系列電解質和液體的變化，從而導致患者出現嚴重的臨床癥狀，如水鈉潴留、心力衰竭、肺水腫等[6]。由于這些不是再喂養綜合征的特異性癥狀，如果患者并存其他疾病，如急性腎衰竭、消化系統腫瘤等，可能會掩蓋再喂養綜合征，容易導致醫護人員忽略再喂養綜合征對患者的影響。因此，確定重癥患者再喂養綜合征的危險因素，盡早篩查高危人群并進行有效的營養干預非常重要。然而，目前重癥患者再喂養綜合征的危險因素的研究結論不盡相同，本研究旨在對重癥患者再喂養綜合征的危險因素進行Meta分析，以期為醫護人員預防重癥患者再喂養綜合征提供參考。

1 資料與方法

1.1文獻納入與排除標準 ①納入標準：有關重癥患者再喂養綜合征危險因素的原始研究；研究對象為急危重癥患者，年齡≥18歲，性別及種族不限；語言為中文或英文。②排除標準：有摘要而無全文，無法進行數據提取；無法進行數據轉換；結局指標不符合。

1.2文獻檢索 以“危重患者，重癥患者；腸內營養，腸外營養，營養支持；再喂養綜合征；影響因素，危險因素”為主題詞檢索中國知網、萬方數據庫、中華醫學期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、維普網中關于重癥患者再喂養綜合征危險因素的中文文獻。以“critical ill patients；enteral nutrition,enteral fee-ding,parenteral nutrition,nutrition,nutrition support；refeeding syndrome,refeeding hypophosphatemia,hypophosphatemia；factors,risk factors,influence factors”為主題詞在PubMed、Embase、Cochrane Library、Elsevier中檢索英文文獻，對納入文獻追溯其參考文獻。檢索時間為建庫至2021年12月。具體檢索策略根據不同數據庫檢索特點，經多次預檢索后確定。

1.3結局指標 根據英國國家優化衛生與保健研究所(National Institute for Health and Care Excellence, NICE)指南[7]提出的危險因素，并結合相關研究指標，歸納重癥患者再喂養綜合征的危險因素，包括年齡、APACHE Ⅱ評分、初始營養狀況、體重指數(Body Mass Index, BMI)、白蛋白水平、前白蛋白水平、基線血鎂水平、基線血鉀水平、基線血磷水平。

1.4文獻篩選 首先采用EndNote軟件對獲取的文獻進行去重，由2名評價者獨立閱讀剩余的文獻標題和摘要進行初篩，對初篩文獻閱讀全文復篩，按照文獻納入與排除標準進行篩選。對存在爭議的文獻由第三方決定是否納入。

1.5文獻質量評價 由2名評價者采用紐卡斯爾-渥太華量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)[8]獨立評價文獻質量，若2人評價意見不一致，與第三方進行討論協商，最終決定文獻質量。NOS包括研究人群的選擇、組間可比性以及暴露或結果評價3個方面，共8個條目，滿分為9分，評分7分及以上表明文獻質量較高。

1.6資料提取 由2名評價者獨立對納入的文獻進行資料提取，資料提取的具體內容包括作者、發表年份、研究類型、研究對象的人口學資料(性別、年齡、體質量等)、總樣本量、病例組及對照組例數、再喂養綜合征發生率以及再喂養綜合征的危險因素。

1.7統計學方法 采用RevMan5.3軟件對提取的數據進行Meta分析。二分類變量以比值比(OR)為效應統計量，連續性變量以加權均數差(WMD)為效應統計量，區間估計用95%可信區間(95%CI)表示。首先進行異質性檢驗，若異質性較小(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應模型進行合并分析；若各研究間異質性較大(P<0.1，I2>50%)，采用隨機效應模型進行合并分析。通過改變數據分析模型進行敏感性分析，以檢驗Meta結果的穩定性。采用漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1納入文獻的基本特征及文獻質量 初步檢索文獻共882篇(英文610篇，中文272篇)。去重后獲得文獻704篇。初次篩選排除無關研究后納入172篇，再次閱讀全文復篩剩余43篇，排除非成年重癥患者研究、綜述、系統評價、Meta分析、非隊列研究或病例對照研究以及無法轉換數據的研究30篇，最終納入文獻13篇[9-21]，其中英文文獻8篇[9-11,14-15,18-19,21]，中文文獻5篇[12-13,16-17,20]。病例對照研究11篇[9-14,16-20]，隊列研究2篇[15,21]，共2 519例患者，其中病例組793例，對照組1 726例，納入文獻基本特征及文獻質量見表1。

表1 納入文獻基本特征及文獻質量

2.2Meta分析結果

2.2.1年齡 11項研究[9,11-20]報道了年齡對重癥患者再喂養綜合征的影響，其中8項研究[9,11,15-20]的年齡數據類型一致，Meta分析結果顯示各研究之間存在異質性(I2=91%，P<0.01)，進行敏感性分析，刪除引起異質性的研究3篇[11,17-18]后異質性較低(I2=45%，P=0.12)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，差異有統計學意義[WMD=4.69，95%CI(3.48，5.89)，P<0.01]，見圖1。

圖1 年齡與重癥患者再喂養綜合征關系的森林圖

2.2.2APACHE Ⅱ評分 8項研究[9,11-12,15-19]報道了APACHE Ⅱ評分對重癥患者再喂養綜合征的影響，其中7項研究[9,11,15-19]的APACHE Ⅱ評分數據類型一致，Meta分析結果顯示各研究之間存在異質性(I2=83%，P<0.01)，進行敏感性分析，刪除引起異質性的研究2篇[11，16]后異質性較小(I2=50%，P=0.09)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，差異有統計學意義[WMD=2.50，95%CI(2.21，2.80)，P<0.01]，見圖2。

圖2 APACHE Ⅱ 評分與重癥患者再喂養綜合征關系的森林圖

2.2.3營養指標

2.2.3.1初始營養狀況 7項研究[9,11-12,14-17]報道了初始營養狀況對重癥患者再喂養綜合征的影響，其中4項研究[11-12,14-15]的營養狀況數據類型一致，Meta分析結果顯示各研究之間存在異質性(I2=88%，P<0.01)，進行敏感性分析，刪除引起異質性的研究2篇[12,14]后無異質性(I2=0%，P=0.81)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，差異無統計學意義[OR=1.29，95%CI(0.75，2.22)，P=0.36]，見圖3。

圖3 初始營養狀況與重癥患者再喂養綜合征關系的森林圖

2.2.3.2BMI 6項研究[10,12,14-15,20-21]報道了BMI對重癥患者再喂養綜合征的影響，其中3項研究[10,15,20]的BMI數據類型一致，Meta分析結果顯示各研究之間不存在異質性(I2=0%，P=0.41)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，差異有統計學意義[WMD=-0.94，95%CI(-1.42，-0.45)，P<0.01]，見圖4。

圖4 BMI與重癥患者再喂養綜合征關系的森林圖

2.2.3.3白蛋白水平 5項研究[12-17]報道了白蛋白水平對重癥患者再喂養綜合征的影響，其中3項研究[12-14]的白蛋白數據類型一致，Meta分析結果顯示各研究之間存在異質性(I2=78%，P<0.01)，進行敏感性分析，刪除引起異質性的研究1篇[14]后無異質(I2=0%，P=0.95)，采用隨固定效應模型進行分析。 結果顯示，差異有統計學意義[OR=4.61，95%CI(3.04，6.98)，P<0.01]，見圖5。

圖5 白蛋白水平與重癥患者再喂養綜合征關系的森林圖

2.2.3.4前白蛋白水平 5項研究[10,12-13,16,19]報道了前白蛋白水平對重癥患者再喂養綜合征的影響，其中3項研究[10,16,19]的前白蛋白數據類型一致，Meta分析結果顯示各研究之間存在異質性(I2=88%，P<0.01)，進行敏感性分析后仍具有異質性，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，差異有統計學意義[WMD=-53.46，95%CI(-89.47，-17.46)，P<0.01]，見圖6。

圖6 前白蛋白水平與重癥患者再喂養綜合征關系的森林圖

2.2.4基線電解質水平

2.2.4.1基線血鎂水平 9項研究[9-10,14-19,21]報道了基線血鎂水平對重癥患者再喂養綜合征的影響，其中6項研究[9-10,15-17,19]血鎂數據類型一致，Meta分析結果顯示各研究之間存在異質性(I2=98%，P<0.01)，進行敏感性分析，刪除引起異質性的研究2篇[10，17]后不存在異質性(I2=0%，P=0.55)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，差異有統計學意義[WMD=-0.05，95%CI(-0.06，-0.04)，P<0.01]，見圖7。

圖7 基線血鎂水平與重癥患者再喂養綜合征關系的森林圖

2.2.4.2基線血鉀水平 7項研究[9-10,15-18,21]報道了基線血鉀水平對重癥患者再喂養綜合征的影響，其中5項研究[9-10,15-17]的血鉀數據類型一致，Meta分析結果顯示各研究之間存在異質性(I2=98%，P<0.01)，進行敏感性分析，刪除引起異質性的研究1篇[10]后異質性較小(I2=46%，P=0.13)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，差異有統計學意義[WMD=0.18，95%CI(0.14，0.22)，P<0.01]，見圖8。

圖8 基線血鉀水平與重癥患者再喂養綜合征關系的森林圖

2.2.4.3基線血磷水平 7項研究[9,15-17,19-21]報道了基線血磷水平對重癥患者再喂養綜合征的影響，其中5項研究[9,15-17,19]的血磷數據類型一致，Meta分析結果顯示各研究之間存在異質性(I2=74%，P<0.01)，進行敏感性分析，刪除引起異質性的研究1篇[19]后不存在異質性(I2=0%，P=0.53)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，差異有統計學意義[WMD=-0.07，95%CI(-0.09，-0.06)，P<0.01]，見圖9。

圖9 基線血磷水平與重癥患者再喂養綜合征關系的森林圖

2.2.5其他 本研究納入的文獻中，有對體質量減輕[14,21]、血紅蛋白水平[10]、喂養途徑[12]、喂養速度[12]、熱量攝入情況[12,18,20]、蛋白攝入情況[11-12]等因素與重癥患者再喂養綜合征的關系進行了研究，但因文獻數量較少或數據無法轉換，故未對以上指標進行Meta分析。

2.3發表偏倚評估及敏感性分析 在進行Meta分析時，發現各指標的漏斗圖基本對稱，表明各研究發表偏倚較小。通過固定效應模型和隨機效應模型相互轉換對合并效應量進行敏感性分析，發現兩者合并效應值差異較小，表明Meta分析的結果較穩定，見表2。

表2 敏感性分析結果

3 討論

再喂養綜合征是患者在營養支持期間發生的以低磷血癥為特征的電解質代謝紊亂，進一步可發展為呼吸困難、心律失常及意識障礙等一系列嚴重的臨床癥狀。目前再喂養綜合征的定義及診斷尚無金標準，且其臨床癥狀多無特異性，醫護人員對其識別與診斷較為困難。了解再喂養綜合征的危險因素，可以指導護理人員盡早識別再喂養綜合征的高危人群，提供針對性的護理干預措施，從而預防再喂養綜合征的發生。研究表明，再喂養綜合征雖然存在致命的危險，但通過早期發現，早期糾正電解質紊亂、補充維生素，進行合理的腸內營養，能取得較好的臨床效果[22]。本研究對目前有關重癥患者營養支持期間導致再喂養綜合征的危險因素進行Meta分析，共納入13篇有關重癥患者再喂養綜合征影響因素的文獻，Meta分析結果表明，年齡、APACHE Ⅱ評分、初始營養狀況、BMI、白蛋白水平、前白蛋白水平、基線血鎂水平以及基線血磷水平是重癥患者再喂養綜合征的危險因素。

3.1年齡 隨著年齡增加，患者各器官功能均有所減退，代償功能下降，且高齡危重癥患者由于應激反應容易導致代謝失調，更容易出現內環境紊亂。因此，當重新再喂養時，老年患者更容易出現電解質紊亂和水鈉潴留，從而導致其發生再喂養綜合征[16]。因此，對于高齡重癥患者應積極進行營養風險篩查，縮短禁食時間，盡早開始營養支持，以改善其營養狀況，保證患者電解質平衡。

3.2APACHE Ⅱ評分 APACHE Ⅱ評分是評估患者疾病嚴重程度的重要指標。重癥患者由于強烈的應激反應，機體處于高代謝狀態。在這種情況下給予營養支持后，患者體內葡糖糖濃度開始升高，引起胰島素分泌增加，通過鈉-鉀-ATP酶同向轉運蛋白使細胞內外電解質重新分布，大量K+、Mg2+以及磷酸鹽進入細胞內，Na+轉運至細胞外，導致以低磷血癥為主的電解質紊亂[12]?；颊呒膊≡轿Ｖ兀浜铣纱x越亢進，也會消耗更多的維生素和電解質，從而導致患者更容易發生再喂養綜合征。

3.3營養狀況 NICE成人營養支持指南[7]提出，營養風險篩查能夠有效預測再喂養綜合征。Rasmussen等[23]研究也表明，NRS-2002評分≥3分對再喂養綜合征有較高的預測價值。本研究結果顯示，患者BMI、白蛋白及前白蛋白水平與重癥患者再喂養綜合征相關，但Meta分析的異質性較大，可能是由于各研究對上述指標的界定標準不同導致。本研究暫無法說明患者初始營養風險狀況與重癥患者再喂養綜合征有關，考慮可能是由于不同研究使用的營養風險評估工具不同導致，需更多相關研究進一步驗證。 BMI、白蛋白及前白蛋白水平均是反映患者營養狀況的客觀指標。BMI較低(<18.5)、低前白蛋白以及低白蛋白水平均表明患者處于營養不良狀態，其營養需求較高，需要進行合理的營養支持治療[24]。然而，目前的營養支持大多以增加患者熱量及蛋白質攝入的方式進行，但不均衡、過多或過快地補充營養物質容易導致患者胰島素分泌增高，電解質快速消耗與重新分布，從而導致再喂養綜合征的發生。此外，有研究表明，低磷血癥的重要危險因素是喂養前前白蛋白水平降低，而低磷血癥是再喂養綜合征臨床癥狀發生的重要影響因素[19]。因此，評估重癥患者的營養風險，制訂合理的營養支持方案，動態監測患者的營養指標，對于避免再喂養綜合征非常重要。

3.4基線電解質水平 本研究表明，基線電解質水平，包括血鎂及血磷水平低是危重癥患者再喂養綜合征的危險因素。目前沒有足夠證據證明血鉀對重癥患者再喂養綜合征有影響。重患者由于意識障礙及吞咽困難，且合成代謝加快，存在攝入不足且消耗過大的現象，使患者在營養支持前就已出現一系列電解質紊亂的情況。研究顯示，重癥患者低磷血癥發生率較高，如呼吸衰竭、COPD、重型顱腦損傷等患者容易導致低磷血癥的發生[19]。Rio等[21]研究也證實，基線血鎂低是再喂養綜合征的獨立預測因子，若不及時糾正，僅提供單純的營養支持，最終會導致患者出現再喂養綜合征。因此，醫護人員應盡早開展對重癥患者再喂養綜合征的風險評估，篩查高危人群，并針對性進行營養干預。此外，醫護人員需要密切監測患者的電解質水平，對于營養支持前存在低鎂及低磷的患者，應當及時補充相應的電解質，避免再喂養綜合征的發生，從而改善患者預后。

4 小結

本研究Meta分析結果表明，年齡、APACHE Ⅱ評分、初始營養狀況、BMI、白蛋白水平、前白蛋白水平、基線血鎂及血磷水平是重癥患者再喂養綜合征的危險因素，尚不能證明基線血鉀水平與危重癥患者再喂養綜合征有關。本研究Meta分析的結果較穩定，但存在一定的局限性：本研究只檢索了已發表的文獻，可能納入的文獻不夠全面；納入的研究對象為成年重癥患者，由于研究對象種族、地區不同，且未對疾病類型進行限制，可能會影響Meta分析的結果；由于各研究對再喂養綜合征的診斷標準存在差異，導致各研究間存在一定的異質性；納入的文獻中大部分為病例對照研究，且個別研究樣本量較小。因此，需要開展高質量及大樣本的隊列研究進一步驗證Meta分析結果。