116例嚴重藥品不良反應報告分析

王時云 羅春陽▲ 彭國茳 周建軍 王柿崳

1.湘南學院附屬醫院藥學部，湖南郴州 423000；2.湘南學院藥學院，湖南郴州 423000

根據國家藥品監督管理局發布的數據顯示[1]，我國藥品不良反應（adverse drug reactions，ADR）上報數量從1999年至2020年呈逐年上升趨勢， 其中嚴重ADR 和新的嚴重ADR 一直是ADR 監測評價工作的重點內容[2]，2020年占同期報告總數的30.2%。據有關報道，我國每5 千萬住院患者中，至少有250 萬人因ADR 住院，而20%為嚴重ADR[3]。嚴重ADR 會對人體造成嚴重損傷，對嚴重ADR 進行監測與分析，從中提取有價值的警戒信號，能有效預警嚴重ADR 發生，對于指導臨床安全用藥具有重要的意義[4]。 為了解湘南學院附屬醫院（以下簡稱“本院”）嚴重ADR 和新的嚴重ADR 發生的現狀及特點， 筆者對上報的116 例嚴重ADR 進行回顧性調查分析， 旨在為保障用藥安全提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2016年7月至2021年6月本院上報國家藥品不良反應監測系統嚴重ADR 和新的嚴重ADR報告相關數據，依據《藥品不良反應術語使用指南》[5]的“藥品不良反應/事件關聯性評價標準”，篩選關聯性評價為“肯定”“很可能”“可能”的ADR 報告116 例報告進行分析。

1.2 判定標準

根據2011年7月1日起施行的《藥品不良反應報告和監測管理辦法》[6]中的判斷標準，其中嚴重ADR 是指可引起以下損害之一的ADR：①導致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④導致嚴重的或者永久的人體傷殘或器官損傷；⑤導致住院或者住院時間延長；⑥導致其他重要醫學事件，如不進行治療可能出現上述所列情況的。 新的藥品不良反應，是指藥品說明書中未載明的不良反應；說明書中已有描述，但不良反應發生的性質、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴重的，按照新的藥品不良反應處理。

1.3 數據統計

采用描述性和回顧性分析方法， 分別對患者年齡、性別、ADR 關聯性及轉歸情況、懷疑藥品的劑型和給藥途徑、懷疑藥品的種類及分布情況、ADR 累及器官/系統和臨床表現等進行統計分析。

2 結果

2.1 嚴重ADR 患者基本情況

116 例嚴重ADR，其中新的嚴重ADR 報告27例，分別占同期總報告數（861 例）的13.47%和3.14%。男性（61 例）略多于女性（55 例），40 歲以上人群居多（占78.45%）（表1～2）。

表1 嚴重ADR 患者性別分布（例）

表2 嚴重ADR 患者年齡分布（例）

2.2 嚴重ADR 給藥途徑情況

116 例嚴重ADR 報告，靜脈滴注為主要給藥途徑（占81.03%），其次是口服給藥（占10.34%）等（表3）。

表3 嚴重ADR 報告給藥途徑分布

2.3 嚴重ADR 發生時間、關聯性評價和患者轉歸情況

116 例嚴重ADR 報告中，關聯性評價“肯定”的有21 例，“很可能”的有85 例，“可能”的有10 例，分別占18.10%、73.27%、8.62%。根據嚴重ADR 的發生時間來看，給藥后30 min 內發生的有49 例，給藥后＞30 min，≤12 h 的有19 例，給藥后＞1 d，≤5 d 的16 例，給藥后＞5 d 的有32 例，分別占比為42.24%、16.38%、13.79%、27.59%。 患者治愈的有21 例，占18.1%；好轉的有92例，占79.31%；結果不詳的有3 例，占2.59%。

2.4 嚴重ADR 懷疑藥品類別分布情況

116 例嚴重ADR 報告懷疑藥品共涉及18 類、63個品種。其中涉及藥品類別排名前3 位的依次為抗腫瘤藥物（42 例，占36.21%）、抗菌藥物（27 例，占23.28%）、抗腫瘤輔助藥物（7例，占6.03%），分別涉及14、9、4 個品種。 表4 結果顯示，抗腫瘤藥物、抗菌藥物導致嚴重ADR 數量較多。

表4 嚴重ADR 報告懷疑藥品類別分布（例）

2.5 嚴重ADR 高頻藥品類別的藥品分布

2.5.1 嚴重ADR 抗腫瘤藥物分布及臨床表現 116 例嚴重ADR，抗腫瘤藥物有42 例，共涉及14 個品種。其中排名前三位的是多西他賽、紫杉醇脂質體、吡柔比星，主要不良反應以骨髓抑制居多，其次為過敏反應（表5）。

表5 嚴重ADR 抗腫瘤藥物分布及臨床表現（例）

2.5.2 嚴重ADR 抗菌藥物分布及臨床表現 116 例嚴重ADR，抗菌藥物有27 例，共涉及9 個品種。 其中排名前三位的為頭孢哌酮鈉舒巴坦、左氧氟沙星、哌拉西林鈉舒巴坦，主要不良反應以過敏反應居多（表6）。

表6 嚴重ADR 抗菌藥物分布及臨床表現（例）

3 討論

3.1 嚴重ADR 基本情況分析

在116 例嚴重ADR 報告中， 大部分經停藥后對癥處理癥狀好轉，但在一定程度上會影響患者的用藥依從性。總的來看，發生嚴重ADR 的男性略多于女性，與文獻[7]報道一致。 有研究指出，藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄均有顯著的性別差異，這可能是原因之一[8]。從年齡看，40 歲以上人群居多（占78.45%），且65 歲以上占23.28%。 這可能與此年齡段的人體開始出現神經內分泌及代謝變化，隨著年齡增長，組織器官功能減退，對某些藥物的敏感性增高，同時機體的適應性下降等有關。另外可能該年齡段患者患有多種疾病，需多藥聯合，提示對此年齡段患者應加強用藥觀察，盡早發現可能的不良反應并及時對癥處理[9]。從嚴重不良反應發生的時間看， 以給藥后30 min 內（42.24%）和給藥后＞5 d（27.59%）為主，＞5 d 發生的基本以抗腫瘤藥物為主，主要是抗腫瘤藥毒性大且易出現嚴重ADR，骨髓有一定的代償能力，故ADR 發生較晚[10]。給藥后30 min 內發生嚴重ADR 的以過敏反應居多， 且15 min 以內居多。 靜脈滴注為主要給藥途徑（占81.03%），與相關報道一致[11]。 這主要原因是靜脈給藥時藥物直接進入血管，無肝臟首過效應，血藥濃度迅速升高，起效快，但在輸液過程中，注射劑的pH 值和滲透壓的輕微變化、內毒素、微粒的產生、藥物本身帶有的雜質、藥物分解產物等因素[12]，同樣可以迅速誘發不良反應。 因此，臨床醫師應根據病情合理選擇給藥途徑[13]，密切關注給藥后30 min 內患者的用藥情況，最大程度避免ADR 的發生，確保用藥安全、有效。

3.2 新的嚴重ADR 基本情況分析

本研究統計的116 例嚴重ADR 中， 新的嚴重ADR27 例，占比為23.28%；其中11 例是說明書中未載明的，16 例是說明書上已有描述，但不良反應發生的程度、性質、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴重。因本院藥品不良反應上報工作主要由護士和醫師上報，藥師審核，可能也取決于上報者和審核者對新的嚴重ADR 的認識， 部分不屬于新的嚴重ADR 的也可能納入其中，因此需加強培訓，提高上報質量。但部分新的嚴重ADR 還是值得臨床關注的，如一位患者輸液復方氯化鈉注射液半小時后出現全身發麻、手指痙攣、心悸等現象，心悸現象與文獻報道一致[14]，但是全身發麻、手指痙攣未見報道。 另1 例中年患者因關節痛伴尿酸高，確診痛風，給予秋水仙堿片0.5 mg，2 次/d 和苯溴馬隆片50 mg，1 次/d，第2 天出現惡心、嘔吐癥狀，第3 天復查示腎功能受損，停用以上藥物予以護腎對癥支持治療后肌酐恢復正常。這兩種藥物說明書均未描述急性腎損傷的不良反應。一項兩藥的對比研究顯示[15]，秋水仙堿組發生2 例腎功能損傷，而聯合用藥組未發生。 以上兩個案例提醒臨床應高度重視ADR，尤其是特異體質的患者，要嚴密觀察患者反應，一旦發現異常情況，應準確判斷，迅速對癥支持治療或搶救。

3.3 抗腫瘤藥物致嚴重ADR 分析

抗腫瘤藥物產生ADR 比較多， 且對患者危害嚴重。大部分患者在使用抗腫瘤藥物的時候都會產生一系列的ADR，而且直接影響患者的依從性和療效[16-18]，本研究結果顯示，嚴重ADR 發生率最高的為抗腫瘤藥物，代表藥依次為多西他賽、紫杉醇、吡柔比星。主要造成骨髓抑制，臨床表現為三系減少，其次為過敏反應。近年來抗腫瘤用藥的風險越來越突出，加強抗腫瘤藥物監管刻不容緩[19-20]。臨床需準確評估患者病情，嚴格規范劑量、適應證、禁忌證以及給藥順序等合理使用抗腫瘤藥物，以預防干預為主，制定詳細周全的用藥監護，減少ADR 的發生，尤其是嚴重ADR 的發生。

3.4 抗菌藥物致嚴重ADR 分析

抗菌藥物是臨床應用最為廣泛的藥物之一，是ADR 監測工作關注的重點[21]，本研究結果顯示，抗菌藥物引起嚴重ADR 排名第2 位（占23.27%）。 抗菌藥物所引起的嚴重ADR 中， 頭孢菌素及氟喹諾酮類例次最多，與相關文獻報道一致[22-24]。 因此，臨床醫師在使用抗菌藥物時，需嚴格掌握適應證及禁忌證，詳細詢問過敏史及既往用藥史， 關注特殊人群的用藥；護理人員也應嚴格執行操作規范，輸液過程中密切關注患者ADR 發生情況； 臨床藥師應協助醫師制訂合理的抗感染方案， 及時對不合理用藥進行干預， 做好ADR 監測工作，同時對患者進行必要的用藥教育，以提高患者對ADR 的識別和處理能力[25-26]。

綜上所述，結合本院2016年7月至2021年6月的116 例嚴重ADR 報告的評估與分析，嚴重ADR 發生特點表現為：男性患者略多于女性，40 歲以上者為主要涉及人群，以靜脈滴注為主，抗腫瘤藥物、抗菌藥物引起嚴重ADR 居多。 因此臨床用藥時一定要嚴格把握用藥指征， 正確認識ADR 尤其是嚴重ADR，盡量嚴格按照藥品說明書規定給藥，選擇合適的給藥劑量和給藥途徑，達到安全、合理、有效用藥的目的。