TAF治療LAM/ADV/ETV/TDF經(jīng)治患者ALP及血/尿β2-微球改善1例

權(quán)冬梅 吳威

TAF（富馬酸丙酚替諾福韋）是一種新型的核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，用于治療HIV感染和慢性HBV感染。在慢性乙型肝炎治療的一線用藥中，TDF因其強(qiáng)效﹑低耐藥﹑妊娠安全性較好而在臨床中廣泛應(yīng)用[1]。TDF改變基因表達(dá)并導(dǎo)致骨吸收增加，減少骨形成，最終影響骨吸收和骨形成之間的平衡，導(dǎo)致骨質(zhì)流失。NAs對(duì)腎近端小管的作用可能導(dǎo)致磷酸鹽尿，進(jìn)而增加PTH的活性，增加骨吸收。另外，當(dāng)血磷水平降低時(shí)，導(dǎo)致再生骨中的礦化改變，發(fā)生骨軟化[2-3-4]。TAF是替諾福韋的結(jié)構(gòu)上加了酰胺鍵，提高了道吸收和生物利用率。作為TDF的升級(jí)版，與TDF相比，TAF具有更好的血漿穩(wěn)定性和更強(qiáng)的肝臟靶向性，并且極大的降低了腎功能損傷、骨密度降低等副作用。TAF通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和OATs主動(dòng)分泌而被腎臟清除，與TDF相比，在全血漿中的平均暴露量降低89%，血液中暴露的替諾福韋經(jīng)循環(huán)進(jìn)入腎小管的量夜大幅度降低，提高了TAF的腎臟安全性，TAF沒(méi)有OAT依賴性細(xì)胞毒性[5-6]

腎小球疾病可累及腎小管間質(zhì)，出現(xiàn)腎小管功能損傷，腎小管間質(zhì)受損晚期亦可累及腎小球，出現(xiàn)白蛋白尿或GFR受累。

此病例為失代償期肝硬化患者曾經(jīng)接受過(guò)LAM、LAM+ADV、ETV+ADV、TDF治療，且曾出現(xiàn)了LAM耐藥，改用抗病毒方案后HBV-DNA持續(xù)低于檢測(cè)線，但治療過(guò)程中出現(xiàn)了患者出現(xiàn)了ALP升高，血/尿β2-微球升高。

一、病例簡(jiǎn)介

患者盧某，女，61歲。2008年2月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)乏力、腹脹等癥狀，于我院化驗(yàn)肝功異常，HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陰性、HBV-DNA3.0E+05copies/ml，彩超提示肝硬化、腹水，診斷"乙肝肝硬化 失代償期"，予口服LAM抗病毒治療，3個(gè)月后HBVDNA低于檢測(cè)線。2010年3月患者自行停藥。2011年3月，患者復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)HBVDNA 3.0E+05copies/ml，基因耐藥檢測(cè)示 204、184位點(diǎn)變異，開(kāi)始口服LAM+ADV抗病毒，但HBVDNA始終未陰轉(zhuǎn)。2012年9月改用ETV+ADV

抗病毒治療，半年后HBVDNA低于檢測(cè)線。2016年3月開(kāi)始患者復(fù)查肝功發(fā)現(xiàn)ALP升高（170-220U/L），血β2-微球、尿β2-微球異常升高，有過(guò)肌酐升高，2018年患者改用TDF抗病毒治療，HBVDNA始終低于檢測(cè)線，但ALP仍高200U/L左右，血β2-微球在3—4mg/L左右、尿β2-微球7mg/L左右，2019年4月患者同意改用TAF（25mg/QD）抗病毒治療，之后患者ALP逐漸下降，血β2-微球、尿β2-微球逐漸恢復(fù)正常。

二、診療思路

患者女性，61歲，失代償期肝硬化，曾經(jīng)接受過(guò)LAM、LAM+ADV、ETV+ADV、TDG治療，且曾出現(xiàn)了LAM耐藥，改用抗病毒方案后HBV-DNA持續(xù)低于檢測(cè)線，但治療過(guò)程中出現(xiàn)了患者出現(xiàn)了ALP升高，血/尿β2-微球升高。

有研究顯示HBV感染患者腎臟損傷隨年齡增長(zhǎng)，eGFR下降，40歲以后，年齡每增長(zhǎng)10歲，eGFR下降近 10 ml/min。完全病毒學(xué)應(yīng)答對(duì)比未完全病毒學(xué)應(yīng)答，其遠(yuǎn)期HCC風(fēng)險(xiǎn)高，EASL指南推薦應(yīng)最大限度地降低HBV DNA水平（低于10IU/ml），延緩疾病進(jìn)展，降低HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。AASLD-2018及EASL-2017指南推薦，LAM 耐藥患者推薦換至TDF或TAF，2017 EASL指南推薦，年齡較大、或有發(fā)展為/存在潛在的腎臟或骨病風(fēng)險(xiǎn)的患者優(yōu)選選擇TAF。考慮該患者用藥史，及該患者年齡大，有肝硬化，出現(xiàn)腎損傷，選擇換用TAF治療，TAF應(yīng)用后降低了ALP，肝功恢復(fù)正常;血β2-微球、尿β2-微球逐漸恢復(fù)正常，能滿足治療目標(biāo)，TAF治療后來(lái)院復(fù)查，HBV DNA 持續(xù)低于檢測(cè)下限，肝功（ALP）、血β2-微球、尿β2-微球改善明顯，治療效果佳。

三、治療體會(huì)

目前臨床中肝硬化患者大多年齡大，經(jīng)治史復(fù)雜，在治療時(shí)應(yīng)關(guān)注其病毒學(xué)應(yīng)答情況，及時(shí)檢測(cè)其耐藥情況，定期監(jiān)測(cè)腎功能，及時(shí)調(diào)整治療方案。富馬酸丙酚替諾福韋是一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，在血漿中穩(wěn)定性更高，且直接靶向遞送至肝細(xì)胞，在臨床試驗(yàn)中已被證明在低于已上市藥物TDF十分之一劑量的情況下，具有與之相當(dāng)?shù)目共《警熜В瑫r(shí)可減少腎功能和骨骼的安全風(fēng)險(xiǎn)，是目前經(jīng)治史復(fù)雜患者及ALP升高、血β2-微球升高、尿β2-微球升高患者的優(yōu)選方案。

TAF，2019年初開(kāi)始在中國(guó)銷售，美肝指南/歐肝指南等國(guó)際指南以及我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》（2019年版）均將TAF推薦為一線抗病毒藥物。2019年底TAF丙酚替諾福韋也進(jìn)入了國(guó)家醫(yī)保目錄，為廣大乙肝患者帶來(lái)福音。

文獻(xiàn)：

[1]Lim YS，et al.J Hepatol.2010 Apr;52（4）：523-8.

[2]wang GL，et al. Aliment pharmacol Ther.2018 Mar;47（6）：730-737

[3]Grant PM， et al. Curr Opin HIV AIDS. 2016 May;11（3）： 326–332.

[4]Grigsby LF，et al.Therapeutics and Clinical Risk Management 2010：6 41-47.

[5]Kearney BP， et al. Clin Pharmacokinet 2004;43：595-612.

[6]Bam R， et al. Antiviral ther. 2014. 2014; 19：669-677.