心肌纖維化的西醫(yī)治療

周鹍

現(xiàn)代社會(huì)，各種心血管疾病的發(fā)病率只增不減，高血壓、冠心病、心梗、心衰這些病名對(duì)于大多數(shù)人來說已經(jīng)是耳熟能詳。但正因?yàn)槌Ｒ姡陀泻芏嗳瞬恢匾暋２恢皇窃诩膊〕霈F(xiàn)前不重視預(yù)防，即使已經(jīng)明確診斷了心血管疾病，也有很多人不就醫(yī)、不吃藥、不監(jiān)測等。這樣的做法是萬萬不可取的。可能短時(shí)間內(nèi)沒有明顯的身體不舒服，但是長久如此就會(huì)造成非常嚴(yán)重的危害，包括我們今天聊到的心肌纖維化。但心肌纖維化并非“不治之癥”，有多種治療手段可以改善癥狀、抑制纖維化進(jìn)展、保留心臟功能，提高生活質(zhì)量。

改善癥狀

目前針對(duì)心肌纖維化患者的治療分為兩步，一是改善臨床癥狀，二是改善纖維化。心肌纖維化就是心臟變硬，由此帶來的一個(gè)嚴(yán)重問題就是心律失常，并且往往早期就會(huì)出現(xiàn)，最常見的癥狀是心慌、心悸，可能還會(huì)有胸悶、乏力、頭暈，嚴(yán)重的甚至?xí)霈F(xiàn)暈厥。此時(shí)可以選擇有針對(duì)性的抗心律失常藥或其他治療方法進(jìn)行改善。心絞痛也是心肌纖維化的常見癥狀，這種疼痛主要發(fā)生在心前區(qū)，一般為陣發(fā)性的、壓榨性的疼痛，在運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)時(shí)疼痛感會(huì)更加明顯，這與心肌氧供相對(duì)不足有關(guān)。這時(shí)可以選擇硝酸甘油等擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的藥物，改善心肌缺血缺氧的狀態(tài)。如果已經(jīng)有明顯的心功能下降，出現(xiàn)不同程度的呼吸困難、不能平臥、咳嗽、咳粉紅色泡沫痰、乏力、雙下肢水腫、少尿或者肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐等情況，就要積極抗心衰治療，可以應(yīng)用擴(kuò)血管藥、利尿藥和強(qiáng)心藥等。

抗纖維化

藥物治療

多種心血管疾病的發(fā)生，都有一個(gè)調(diào)節(jié)系統(tǒng)參與，我們稱之為。腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)，簡稱RAAS系統(tǒng)。它的持續(xù)激活是心肌纖維化發(fā)生與發(fā)展的重要因素。抑制RAAS系統(tǒng)的活性是當(dāng)前應(yīng)用最廣的抗纖維化治療方法，也是截至目前發(fā)現(xiàn)的效果最明顯的治療方法。這類藥物包括依那普利、卡托普利、氯沙坦、纈沙坦、螺內(nèi)酯等，可以減少心肌組織中的膠原類物質(zhì)堆積，從而保持心肌的正常彈性，發(fā)揮抗纖維化作用。另有一種新型藥物一沙庫巴曲纈沙坦，可以同時(shí)抑制RAAS系統(tǒng)和減輕血液循環(huán)負(fù)荷量，用于治療心力衰竭和原發(fā)性高血壓。臨床觀察到，心力衰竭患者服用該藥一段時(shí)間后，體內(nèi)的促纖維化因子水平下降。也就是說，纖維化從源頭部位被抑制住了，心功能也相較于服藥前有所改善。

2.他汀類藥物。包括瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀等，是最常用的降脂藥，可以降低血漿總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇。但它們的有益作用并不僅僅是降低血脂，還有抑制炎癥因子釋放、保護(hù)血管內(nèi)皮完整性和舒縮功能、抑制血小板聚集、抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用。近幾年還發(fā)現(xiàn)他汀可以抑制心肌纖維化，其機(jī)制與下調(diào)多種促纖維化因子表達(dá)有關(guān)。

3.鈣通道阻滯劑。鈣通道阻滯劑是治療高血壓的常用藥，包括硝苯地平、氨氯地平、地爾硫革等。研究發(fā)現(xiàn)鈣離子能與RAAS系統(tǒng)相互作用，共同促進(jìn)心肌纖維化，所以從理論上來說，阻滯鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)可以起到抗纖維化的作用。動(dòng)物研究也證實(shí)這類藥物可以減輕心肌細(xì)胞腫脹和排列不規(guī)則，并減少結(jié)締組織增生、減少膠原合成、降低左心室質(zhì)量指數(shù)，這些都是鈣通道阻滯劑抑制心肌纖維化的證據(jù)。

4.鈉一葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑。包括卡格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈等，既往被廣泛用于降血糖，近年來發(fā)現(xiàn)這類藥物還有心肌保護(hù)作用，并建議2型糖尿病合并心血管疾病者優(yōu)先選用。研究發(fā)現(xiàn)鈉一葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑可以顯著抑制成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化及激活，減輕細(xì)胞外基質(zhì)重塑，并且通過利鈉和滲透性利尿的作用減輕心臟前負(fù)荷，改善心臟收縮功能，都有利于抑制心肌纖維化。

5.生長轉(zhuǎn)化因子一B抑制劑。心肌纖維化發(fā)生的過程中有多種促纖維化因子發(fā)揮作用，生長轉(zhuǎn)化因子一p（TGF—p）就是其中之一。這是一種多效纖維化生長因子，在心臟中被激活可以促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞分化并增強(qiáng)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成，最終促進(jìn)心肌的纖維化改變。以TGF—B為治療靶點(diǎn)的藥物包括TGF—p受體抑制劑和TGF—p臨床抑制劑，但研究發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用TGF一8受體抑制劑可能出現(xiàn)嚴(yán)重心臟毒性，所以應(yīng)用受限。TGF—B臨床抑制劑如吡菲尼酮、曲尼司特，抑制成纖維細(xì)胞中膠原生成，減少膠原沉積的效果明確，臨床應(yīng)用相對(duì)更多。另外，吡菲尼酮目前還用于治療特發(fā)性肺纖維化。但是這兩種藥長期服用都會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重肝毒性，最終可能導(dǎo)致肝衰竭，因此仍然在努力探索尋找安全有效的TGF一8抑制劑。

干細(xì)胞移植

干細(xì)胞移植被認(rèn)為是能從根本途徑治療心肌纖維化及改善心功能的一種新方法，但還處在探索階段，尚未運(yùn)用于臨床。目前主要用的是骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，這種細(xì)胞可以在不同的誘導(dǎo)條件下向多種細(xì)胞（包括心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞等）分化，特定條件下分化成為心肌細(xì)胞，替代損傷心肌。已經(jīng)證實(shí)骨髓問充質(zhì)干細(xì)胞移植可以改善心衰、心肌梗死動(dòng)物的心臟功能，并認(rèn)為這種改善作用與降低心肌纖維化有關(guān)。還發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞移植有助于調(diào)控血管內(nèi)皮因子，即有利于保持血管彈性，改善血管舒張和收縮功能，這也有利于抑制心肌纖維化。但是這項(xiàng)技術(shù)的有效性和安全性還需要進(jìn)一步探究。

生長因子

髓源性生長因子具有促進(jìn)新生小鼠心臟再生和心肌細(xì)胞增殖的作用，可以減輕心肌梗死后的心肌纖維化程度，保護(hù)和修復(fù)心肌梗死后的心臟，還有保護(hù)血管內(nèi)皮、改善胰島素抵抗的作用。成纖維細(xì)胞生長因子2（FGF-2）參與細(xì)胞遷移、細(xì)胞分化和發(fā)育過程，在人體內(nèi)幾乎所有組織中都有表達(dá)，與肺纖維化、肝纖維化、。腎纖維化、心肌纖維化及皮膚纖維化均有關(guān)聯(lián)。FGF-2可以促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)展，但是低分子量的FGF-2可以拮抗細(xì)胞外基質(zhì)重塑從而起到抗纖維化的作用。可見FGF一2對(duì)于纖維化的作用是一把雙刃劍，如何正確使用還有待探究。

生物材料

生物材料是與生物系統(tǒng)相互作用的天然或工程物質(zhì)，用于替換或修復(fù)人體組織，在控制心肌纖維化方面也有一定作用。以海藻酸鹽和殼聚糖為基礎(chǔ)的水凝膠被證實(shí)可以減輕心肌纖維化，減輕組織炎癥反應(yīng)，改善血管重構(gòu)。含有肝細(xì)胞生長因子的明膠水凝膠片可以改善慢性心肌炎大鼠的心臟功能，可能是與抑制膠原合成和促進(jìn)膠原降解實(shí)現(xiàn)抗纖維化有關(guān)系。如果將生物材料與抗纖維化化合物、生長因子或者是干細(xì)胞移植聯(lián)合使用，可以進(jìn)一步擴(kuò)大其治療潛力。

到目前為止，臨床治療心肌纖維化仍缺乏絕對(duì)安全有效的藥物，雖然已經(jīng)逐步建立起了各種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停嚯x應(yīng)用到臨床還比較遙遠(yuǎn)。并且還沒有發(fā)現(xiàn)可以逆轉(zhuǎn)心肌纖維化的治療措施，換言之，心肌纖維化發(fā)生后不可逆轉(zhuǎn)，各種治療措施只能起到抑制或延緩的作用。如果已經(jīng)存在心血管疾病或其他可能引起纖維化的疾病，應(yīng)該嚴(yán)格加以控制，有利于延緩心肌纖維化的發(fā)生。5C182B28-95CB-4A42-A834-CFE1A1F0560F