心肌纖維化的檢查方法

周鹍

心肌纖維化是各種心血管疾病發展到后期的關鍵病理改變。正常心肌組織被纖維化組織取代，心臟功能（包括收縮功能和舒張功能）逐漸喪失，最終會導致心力衰竭。大量臨床實踐表明，心臟纖維化程度與許多非常嚴重的心血管疾病的發生率顯著相關。因此，心肌纖維化的早期診斷在心血管疾病治療和改善預后方面具有重要價值。目前臨床上對于心肌纖維化的檢查診斷主要包括血清纖維化指標、纖維化相關生物標志物、影像學檢查等。

一般檢查

主要包括一般的實驗室檢查，如血常規、尿常規、血液生化檢查，包括血脂、血糖等心肌纖維化危險因素的檢查。這些檢查大家都比較熟悉，這里就不再贅述

血清纖維化指標

血清纖維化指標是指直接或間接反映組織纖維化的血清標志物，但其特異性不是很高。若患者出現肝、肺等纖維化時，這些指標也可能升高。因此，血清纖維化指標可作為評估心肌纖維化程度的指標，但不能作為心肌纖維化診斷的特異性指標。血清Ⅲ型前膠原（PCⅢ）能在一定程度上反應心臟纖維化的活動程度，其水平高低提示了心肌纖維化的嚴重程度，同時可作為評估心功能受損的重要監測指標之一。透明質酸（HA）和層黏蛋白（LV）廣泛分布于細胞外的基質中，主要作用為促進創傷愈合、支撐細胞間結構等。心肌細胞的變性、壞死、凋亡，促使心肌成纖維細胞活化并大量增殖，心肌出現纖維化，HA和LV水平也會同時升高。因此，HA和LV可一定程度上反應心肌纖維化的程度。

纖維化相關生物標志物

生物標志物是指可以標記系統、器官、組織、細胞及亞細胞結構或功能的改變或可能發生改變的生化指標，可用于疾病診斷、判斷疾病分期或者用來評價新藥或新療法在目標人群中的安全性及有效性。根據纖維化的機制，相關的生物標志物大致分四類。

1.膠原合成相關標志物。I型前膠原羧基端肽（PIcPl和Ⅲ型前膠原氨基端肽（PⅢNP）是膠原合成的間接標志，當膠原比例失調、異常積聚時，就會引起心肌纖維化，血清中PICP和PⅢNP的比例也會失調。因此PICP和PⅢNP可作為心肌纖維化的生物標志物，幫助本病的診斷和纖維化程度的評估。

2.膠原降解相關標志物。如基質金屬蛋白酶（MMPs）。心肌缺血及梗死后導致心肌分泌MMPs，MMPs被激活后會降解原有的心臟的基質，導致心肌排列混亂，同時刺激成纖維細胞合成基質，發生心肌纖維化。因此，MMPs可以幫助診斷患者是否患有心肌纖維化。

3.膠原代謝相關細胞因子。結締組織生長因子（CTGF）會促進成纖維細胞增殖和膠原沉積，從而發生心肌纖維化。大量研究證實了CTGF作為心肌纖維化標志物的價值。轉化生長因子B（TGF-B）參與調節成纖維細胞的增殖、轉化、遷移和細胞外基質的產生，誘導心肌纖維化的形成，在心肌纖維化過程中起重要作用。因此，TGF-8也被認為是心肌纖維化的生物標記物。半乳糖凝集素一3（gal-3）作為一種炎癥因子，廣泛存在于人體多種器官組織中。研究發現gal-3對促進心肌纖維化有重要作用，且gal-3對心力衰竭也有較好的診斷價值。可溶性致癌抑制因子（ST2）包括四種亞型，即sST2、ST2L、ST2V、ST2LV。其中sST2可作為一個獨立的促纖維化因子加重心肌重構。

4.膠原基因轉錄相關的RNA。例如環狀RNA（CricRNA）在心肌梗死、動脈粥樣硬化、心肌病和心肌纖維化等心血管疾病發生發展過程中起到了關鍵的調節作用，通過多條途徑參與了心肌纖維化的發生，極有可能成為心肌纖維化治療和預防的潛在靶點。長鏈非編碼RNA（1ncRNAs）通過基因與蛋白等的相互作用，調控心肌纖維化相關基因的表達，影響心肌細胞內外的環境，參與心肌纖維化的過程。MicroRNA（miRNA）可誘導成纖維細胞的增殖導致纖維化，可作為心肌纖維化的生物標志物。

以上這些生物標志物都參與并促進了心肌纖維化的發生與發展。此外，研究發現心肌酶、利鈉肽等指標亦可在一定程度上反應心肌纖維化的嚴重程度。

影像學檢查

隨著影像學技術的發展，心肌纖維化有了更多的無創影像學診斷和評估手段，如超聲心動圖、單光子發射計算機斷層成像（SPECT）、正電子發射斷層顯像（PET）、多排螺旋計算機體層攝影（MDCT）及心臟磁共振（CMR）。

1.超聲心動圖。可以顯示心臟的結構和運動狀態、心臟各層的解剖結構、心房心室的功能等。心肌纖維化會導致心肌結構和心臟功能等異常，通過超聲心動圖可以觀察心肌結構并評估心臟功能。斑點追蹤超聲心動圖是一種新的超聲技術，可以實時反應心肌組織的運動和形變，定性和定量反應心肌的運動、功能等。可以更早反映心肌纖維化導致的心臟功能異常。

2.多層螺旋計算機斷層掃描成像。掃描時間短，不受體內金屬植入物影響，具有獨特優勢，可作為有磁共振禁忌的患者心肌成像的影像手段。

3.心臟磁共振。可以清晰顯示心臟的解剖結構，準確評估心臟功能，同時可以無創評價心肌組織表征。主要技術包括釓延遲強化（CMR-LGE）和CMR-T1mapping。釓延遲強化技術可以評價心肌灌注和心肌活性，是現階段心肌纖維化診斷的影像學金標準，由于不同組織對造影劑分布的影響，使得正常心肌組織和纖維化組織顯像時信號強度存在差別，從而實現心肌纖維化的診斷。但因缺少正常心肌對比，對診斷彌漫性心肌纖維化存在局限性。CMR-T1 mapping技術不僅可以識別和量化評價局限性心肌纖維化，還可用于診斷彌漫性心肌纖維化，且無須對比劑，因此在。腎功能較差的患者中很有優勢。但目前缺少國際統一的技術規范，臨床未廣泛應用。

4.心肌核素檢查。正常或有功能的心肌細胞可選擇性攝取某些顯像藥物，攝取量與該部位冠狀動脈血流量呈正比，故而可以定量分析心肌灌注、心肌存活和心臟功能。主要技術包括SPECT和PET。SPECT心肌灌注成像可用于評估已知或疑似冠心病患者，其中不可逆的灌注缺陷是心肌纖維化的間接標志。分子影像學也可以反映心肌纖維化的發生發展。PET灌注組織指數是心肌纖維化的間接標志物。

5.心臟組織活檢。心內膜活檢和纖維化染色是診斷心肌纖維化的金標準。心肌纖維化患者活檢病理可見心肌纖維及心肌細胞結構排列紊亂、膠原沉積、橫紋不清等表現。同時通過對活檢組織的間質膠原蛋白進行檢測并定量，可估算心肌纖維化的程度。但該檢查風險高、難度大，臨床不常應用。

從以上的介紹可知，心內膜活檢和纖維化染色是診斷心肌纖維化的金標準，但這種診斷方法風險性高，不適合臨床推廣。目前，主要采用非侵入性方法對心肌纖維化進行診斷和評估，包括斑點追蹤超聲心動圖、血清Ⅲ型前膠原氨基端肽，以及gal-3、sST2等血清生物標志物，心臟核磁共振以及心肌核素檢查。其中核磁釓延遲顯像靈敏度高，重復性好，是目前無創性檢測局限性心肌纖維化的金標準。065905D4-B7BF-44DA-A05C-6C4634207C3F