基于真實世界研究的不穩定型心絞痛中藥復雜網絡分析

王時望　陳啟蘭　陳鐵龍

[摘要] 目的 收集不穩定型心絞痛（UA）患者的臨床診療數據，運用復雜網絡分析明確真實世界中的用藥規律，為中醫臨床治療UA提供參考。方法 用復雜網絡分析方法，納入2019年1月至2020年3月于浙江中醫藥大學附屬杭州市中醫院符合條件的390例UA住院患者，收集中藥處方，對用藥進行復雜網絡構建，計算網絡的拓撲性質參數和核心節點，分析UA患者中醫臨床核心藥物、核心處方總結出臨床處方規律。結果 通過復雜網絡分析，本研究中UA患者的核心藥物為丹參、茯苓、川芎、陳皮、紅花、麥冬、黃芪、當歸、白術、甘草、白術、半夏、黨參、赤芍、枳殼、黃芩、郁金、三七、黃連、桃仁和瓜蔞等，屬于活血化瘀藥、補陰藥、補氣藥、理氣藥、化濕藥、化痰藥和清熱藥;核心處方為理氣活血、健脾化痰方，滋陰活血方，益氣健脾、理氣活血方和清熱理氣、通絡止痛方四類處方。核心藥物和核心處方都是中醫胸痹心痛病根本病機“陽微陰弦”思想指導下的用藥。結論 本研究通過復雜網絡分析法得出真實世界不穩定型心絞痛患者的中醫治療為病機“陽微陰弦”指導下的處方用藥。復雜網絡分析能提煉出真實世界中醫資料的精華，為中醫臨床提供參考。

[關鍵詞] 不穩定型心絞痛;陰微陽弦;真實世界研究;復雜網絡分析

[中圖分類號] R256.22? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）14-0139-04

Complex network analysis of traditional Chinese medicine for unstable angina based on real-world research

WANG Shiwang CHEN Qilan CHEN Tielong

1.Hangzhou Dingqiao Hospital， Hangzhou? 310000， China; 2.Hangzhou TCM Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou? 310000， China

[Abstract] Objective To collect clinical diagnosis and treatment data of patients with unstable angina （UA）， and use complex network analysis to clarify the medication rules in the real world， to provide reference for clinical treatment of UA in TCM. Methods A total of 390 eligible patients with UA hospitalized in the Hangzhou TCM Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medical University from January 2019 to March 2020 were included， using complex network analysis method. The TCM prescriptions were collected to construct a complex network of medications. The topological parameters and core nodes of the network were calculated. The core clinical medications and core prescriptions of UA patients were analyzed to summarize the clinical prescription rules. Results Complex network analysis indicated that core medications for UA patients in this study were Danshen， Fuling， Chuanxiong， Chenpi， Honghua， Maidong， Huangqi， Danggui， Baizhu， Gancao， Banxia， Dangshen， Chishao， Zhike， Huangqin， Yujin， Sanqi， Hhuanglian， Taoren and Gualou， which could promote blood circulation and remove blood stasis， tonify Yin， tonify Qi， regulate Qi， eliminate dampness， eliminate phlegm， and clear heat. There were four core prescriptions， including to regulate Qi and promote blood circulation， and tonify spleen and eliminate phlegm; to tonify Yin and promote blood circulation; to tonify Qi and spleen， and regulate Qi and promote blood circulation; and to clear heat and regulate Qi， and remove obstruction and relieve pain. The core medications and core prescriptions were used under the guidance of the "Yang less Yin more" thought for the fundamental pathogenesis of obstruction of XinTongBing in TCM. Conclusion This study uses complex network analysis to conclude that TCM treatment of patients with unstable angina in the real world is the prescription medication under the guidance of the pathogenesis "Yang less Yin more". Complex network analysis can extract the essence of real-world TCM data and provide references for TCM clinical practice.54D8624E-37DB-48ED-BF91-0A94CA6FBFFD

[Key words] Unstable angina; Yang less Yin more; Real-world research; Complex network analysis

不穩定型心絞痛（unstable angina，UA）是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的一種嚴重類型，具有進行性惡化的趨勢，嚴重威脅患者的身體健康[1]。中醫藥辨證治療UA在臨床實踐中應用廣泛，有一定療效且不良反應較少[2]。

近年來，循證醫學的不足得到越來越多研究者的關注[3]，而真實世界（real world study，RWS）研究不局限于隨機分組和實驗室指標，數據來源于真實的臨床活動，與中醫復雜的臨床環境具有天然一致性[4]。

目前對UA患者真實世界的中醫用藥研究較少，同時雖然真實世界有臨床醫生通過多年臨床實踐積累的不穩定型心絞痛診治經驗，但存在信息海量、數據分散等問題，而復雜網絡可有效地挖掘方劑中的配伍規律，給中醫理論提供科學實證，為方劑與中藥、方劑與病證等之間并存互動的復雜關系輔以科學解釋[5]。

因此，本研究基于真實世界擬通過中藥復雜網絡分析探討UA的用藥規律，為臨床遣方用藥提供思路，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

不穩定型心絞痛診斷標準參考《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》[1]、《不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[6]、《不穩定型心絞痛診斷和治療建議》[7]、2014《AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Non–ST-Elevation Acute Coronary Syndromes》[8]。

1.2 納入標準

①符合不穩定型心絞痛診斷標準的患者;②年齡不限;③在浙江中醫藥大學附屬杭州市中醫院住院治療，在接受西藥常規治療的同時自愿接受中藥湯劑治療。

1.3 排除標準

①同時合并心肌炎、心肌病、主動脈夾層、肺栓塞者;②2周內服用其他中藥制劑者。

1.4 數據整理

將收集到的患者一般資料、病史、西醫診斷、治法方藥錄入Microsoft Excel 2013，建立數據庫，若患者住院期間有多張中藥處方僅錄入第一張，數據錄入實行雙錄入。錄入完成后，對數據進行核查，對中藥名進行規范，如三七、田七統一規范為三七，淫羊藿、仙靈脾統一為仙靈脾等，藥名規范化以《中華本草》為依據。

1.5 數據挖掘

運用復雜網絡技術建模，進行分析、量化和預測。本研究使用GEPHI 0.8.2軟件對收集到的中藥處方分析其拓撲屬性值并繪制網絡圖。網絡中節點代單個處方的組成藥物，邊代表節點之間的配伍關系。運用軟件中“統計”分析模塊，計算拓撲特征參數：“平均度”“網絡直徑”以及“特征向量中心度”。利用K核心算法得到連接最緊密的核心藥物[9]。對復雜網絡以Fruchterman Reingold布局形式進行可視化展示[10]。

2 結果

2.1 一般資料

納入2019 年1月至2020年3月杭州市中醫院收治的符合標準不穩定型心絞痛患者390例，平均年齡（68.00±10.01）歲，其中男214例（54.87%），女176例（45.13%）。不穩定型心絞痛患者合并病以高血壓（38.21%，149/390）、糖尿病（12.82%，50/390）、肺部感染（11.02%，43/390）最為常見。

2.2 中藥結果

本次研究390例處方一共涉及335味中藥，其中出現頻次最高的是丹參，其次前20味依次為川芎、紅花、茯苓、赤芍、陳皮、甘草、半夏、黨參、當歸、桃仁、麥冬、黃芪、瓜蔞、白術、薤白、枳殼、柴胡、三七、五味子。頻次統計前10位中藥見表1。

使用Gephi軟件的“統計”模塊，進行網絡節點的“平均度”“網絡直徑”和“特征向量中心度”等拓撲參數的計算。此網絡中平均節點度為59.012，335個節點中大于平均節點度的共有116個，將節點度前20位的節點拓撲特征參數列于表2，為丹參、茯苓、川芎、陳皮、紅花、麥冬、黃芪、當歸、白術、甘草、白術、半夏、黨參、赤芍、枳殼、黃芩、郁金、三七、黃連、桃仁和瓜蔞，以上中藥的節點度、緊密度、特征向量中心度都非常高，其中中藥節點度最高的是丹參，節點度為290、緊密度為0.886、特征向量中心度為0.935，是網絡中的最核心的中藥節點，可視化結果見圖1。可以看出這些節點度較高的藥物主要為活血化瘀藥、補陰藥、補氣藥、理氣藥、化濕藥、化痰藥和清熱藥。

計算網絡中節點之間的邊的權重，權重越大，代表相連藥物之間越緊密，權重值排前9的節點對列于表3，可看出前9對節點的權重值均在100以上，關聯性較強，配對頻度由高到低依次為丹參—川芎，丹參—紅花，紅花—川芎，川芎—赤芍，紅花—赤芍，茯苓—丹參，丹參—赤芍，陳皮—丹參，甘草—丹參。

運用軟件的“過濾”模塊，以K核心算法得到核心藥物配伍網絡圖（K值=54），節點數為91，邊數為3298，并通過軟件內置社區探測算法模塊進行藥物分類，見圖2。圖中每個節點的字體大小以該節點的節點度為依據，節點度越大，藥物在方劑中配伍使用的概率越大，同一顏色節點代表同一分組。根據核心藥物的配伍關系和分區，結合中醫理論可以總結出治療不穩定性心絞痛的核心組方4組，其中藥物均由節點度大于100的中藥組成：處方1，以丹參、茯苓、陳皮、白術、甘草、半夏、黨參、郁金、三七、黃連、砂仁、降香、竹茹、枳實、山楂、炒麥芽、麥芽、萊菔子為核心藥物的理氣活血、健脾化痰方;處方2，由川芎、紅花、麥冬、赤芍、桃仁、瓜蔞、酸棗仁、五味子、薤白、遠志、玉竹為主組成的滋陰活血方;處方3，由黃芪、當歸、枳殼、炙甘草、白芍、桂枝、柴胡、炒白術、桔梗、厚樸、牛膝、牡蠣、蒼術、山藥、生地、大棗、龍骨、生地黃等藥物組成的益氣健脾、理氣活血方;處方4，由黃芩、太子參、地龍、澤瀉、延胡索、葛根、天麻、瓜蔞皮、檀香、雞血藤、北沙參、杜仲、佩蘭等藥物組成的清熱理氣、通絡止痛方。同時核心藥物中包含天麻、鉤藤等治療眩暈病常用藥對，桔梗、沙參、玉竹、佩蘭、蒲公英、前胡、蘆根、浙貝母等肺部感染常用藥，同時也有大量酸棗仁、牡蠣、龍骨、遠志、百合、合歡皮、茯神等安神藥物，火麻仁、大黃等通便藥，這與患者常合并高血壓病、肺部感染等較為符合。54D8624E-37DB-48ED-BF91-0A94CA6FBFFD

3 討論

近年來復雜網絡分析已成為解決中醫藥等復雜問題深度挖掘的熱點[11]，但目前中醫藥研究中復雜網絡更多用于古代醫籍和名老中醫經驗的挖掘，而此次復雜網絡分析，數據來源與真實世界的臨床診療活動，數據量更大，情況更為復雜，仍能很好的總結出不穩定心絞痛患者的真實臨床中藥使用規律，得到研究結果在深度和維度上都遠高于常規統計分析，為今后的中醫治療不穩定型心絞痛及其他疾病的研究提供思路和方法。

中醫對不穩定型心絞痛的病機一直有深刻的認識。中醫本沒有不穩定型心絞痛這一病名，根據其臨床表現主要將其歸屬于“胸痹、心痛、真心痛、厥心痛、卒心痛”的范疇。張仲景《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》中指出胸痹心痛的病因病機為“陽微陰弦”，“陽微”指機體正氣不足，氣血陰陽虧虛，“陰弦”指有形實邪侵襲，如痰濁、瘀血、陰寒、氣滯等。現代醫家對胸痹心痛病的認識可總結為“陽微陰弦”的傳承與發展，如國醫大師張學文認為胸痹心痛屬于虛實夾雜，“痰瘀虛毒”為主要的病因病機[12]。本研究的處方用藥的規律也可概況為補虛：益氣、養陰，祛實：活血化瘀、理氣、祛濕、化痰和清熱，與歷代醫家對不穩定型心絞痛的中醫病機“陽微陰弦”高度吻合。

目前雖然冠心病的中醫藥研究越來越多對，但不穩定型心絞痛的中醫用藥研究較少且多局限于單證型、單方藥，存在科研與臨床脫節的實際問題，不能全面闡述出根本病機“陽微陰弦”思想指導下的處方用藥規律。如有學者將不穩定型心絞痛患者分為氣虛血瘀證、心血瘀阻證、痰阻心脈證、氣陰兩虛證、氣滯血瘀證、心腎陰虛證、陰寒凝滯證和陽氣虛衰證等8個證型進行研究[13]，但從本研究可以看出，核心藥方藥物組成難以單個證型概括，如果人為地將患者根據較簡單的證型分類，那么得出的研究結果必然不能反映真實世界的用藥規律。

本研究得出不穩定型心絞痛患者中醫用藥規律：核心藥主要為活血化瘀藥、補陰藥、補氣藥、理氣藥、化濕藥、化痰藥和清熱藥;核心處方主要為理氣活血、健脾化痰方，滋陰活血方，益氣健脾、理氣活血方和清熱理氣、通絡止痛方四類處方。四類核心處方為活血化瘀、益氣、祛濕、化痰、滋陰、理氣、清熱等不同治則的組合，每一處方的治療重點也不同，均不是單一治則的處方，這與臨床實際更為符合，這樣的核心方能為臨床處方用藥提供更多參考。

吳榮等[14]通過研究陳可冀院士在冠心病穩定型心絞痛患者的用藥頻率，發現陳老處方用藥以活血化瘀為主，佐用理氣、化痰、祛濁、補氣、溫陽、養陰、宣痹諸法，這與本研究得出的結論并不完全相同。本研究發現不穩定型心絞痛患者清熱藥物使用也較為頻繁，筆者認為，首先本研究納入的是不穩定型心絞痛患者，相對與穩定型心絞痛患者，病程更長，病情更不穩定，血瘀、痰濁、氣郁等實邪都易日久化熱，導致使用更多清熱類藥物，同時本次研究納入的數據均來自杭州地區，較北方地區天氣更為濕熱，且溫病學派在江浙地區的影響也更深遠，這些都可能會造成用藥偏寒涼，所以本研究結果中的清熱藥物明顯多于之前的研究。

通過分析可以看出，真實世界不穩定型心絞痛患者的中醫治療為病機“陽微陰弦”指導下的處方用藥。通過對UA患者真實世界中醫用藥的復雜網絡分析，能較好的總結不穩定型心絞痛中醫用藥特點，復雜網絡分析能提煉出真實世界中醫資料的精華，為總結中醫經驗，傳承、發揚中醫藥提供方法。

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（收稿日期：2021-09-15）54D8624E-37DB-48ED-BF91-0A94CA6FBFFD