促性腺激素釋放激素類似物治療中樞性性早熟女性患兒的遠期效果及不良反應▲

張曉菲 羅靜思 唐 晴 錢家樂 馮 瑩 馬 瓊

(廣西壯族自治區婦幼保健院/廣西壯族自治區兒童醫院兒童內分泌遺傳代謝科，南寧市 530002，電子郵箱：461110171@qq.com)

中樞性性早熟(central precocious puberty，CPP)是由下丘腦-垂體-性腺軸提前被激活所致。在我國，女孩8歲前出現第二性征發育，并按發育順序進展，激素水平提示下丘腦-垂體-性腺軸啟動，除外其他原因性早熟，則考慮為CPP。CPP對患兒的主要影響是骨齡提前而使成年期終身高(final adult height，FAH)減損，初潮早現及由其帶來的心理不適應。促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin releasing hormone analogs，GnRHa)是近年用于治療CPP的主要藥物。GnRHa能抑制促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone analogs，GnRH)的釋放從而使下丘腦-垂體-性腺軸功能受抑制，在抑制過早或過快的性發育、推遲月經來潮的同時，減緩雌激素對生長板生長潛能的消耗，延緩骨齡進展，改善FAH。使用GnRHa治療CPP至今已經有30余年[1]，但國內關于病例長期隨訪的研究報告并不多。我院兒童內分泌遺傳代謝科使用GnRHa治療CPP已經有20余年，大部分接受過GnRHa治療的CPP女性患兒現已成年。本研究通過回顧性分析既往在我科接受GnRHa治療的64例CPP女性患兒的臨床資料，了解GnRHa對女性患兒FAH的改善情況，以及藥物的不良反應。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2003～2011年在我院兒童內分泌遺傳代謝科診治的64例CPP女性患兒的臨床資料。納入標準：(1)符合CPP的標準診斷，即女孩8歲前出現第二性征發育或10歲之前出現月經初潮；骨齡超前1歲或以上；黃體生成素基礎值>5 IU/L或GnRH興奮試驗提示黃體生成素峰值>5 IU/L；子宮卵巢超聲提示卵巢容積大于1 mL，并可見多個直徑>4 mm的卵泡[2]。(2)在我科接受GnRHa治療。排除器質性病變及全身復雜性疾病所致的性早熟者。

1.2 治療方法 所有患兒均采用GnRHa治療，首次劑量為80～100 μg/kg，最大劑量不超過3.75 mg，維持劑量為60～80 μg/kg，每4周肌肉注射1次，治療時間0.05～4.75(2.15±0.92)年。

1.3 隨訪和資料收集 記錄開始治療和治療結束的年齡、骨齡。治療過程中監測身高，計算每半年的年生長速率。計算或記錄治療前、停藥時的預測成人期終身高(predicted adult height,PAH)、遺傳靶身高、隨訪終末的身高(即FAH)、凈獲身高。計算治療前、停藥時及隨訪終末的體質指數、超重/肥胖比例。記錄隨訪終末時患兒月經情況，以及是否合并有其他疾病。隨訪截止日期為2021年8月(隨訪終末)，隨訪終末時患兒年齡為16.8～25.9(21.81±2.11)歲。

1.4 相關指標的評價方法 (1)用國際統一標準Greulich-Pyle法[3]評估骨齡。按Bayley-Pinneau法[4]計算骨齡對應的身高標準差分值(height standard-deviation score for bone age，HtSDSBA)，用于反映骨齡進展程度與身高增長的綜合結果，數值越大說明骨齡抑制效果越好，骨齡抑制好則身高增長快。(2)身高、體重的評估標準參照2005年中國九省/市兒童體格發育的調查結果[5]。(3)年生長速率(cm/年)=身高增長(cm)/治療時間(個月)×12(個月)，用于反映身高增長的快慢。(4)按Bayley-Pinneau法[4]計算PAH。(5)GnRHa治療后的凈獲身高=FAH-開始治療時PAH，用于反映GnRHa的遠期療效[6]。(6)按中國學齡兒童青少年超重、肥胖篩查體質指數值分類標準(2003)[7]診斷超重、肥胖。成人的標準[8]為：24 kg/m2≤體質指數<28 kg/m2為超重，體質指數≥28 kg/m2為肥胖。(7)遺傳靶身高=[父親身高(cm)+母親身(cm)-13]/2[9]。(8)多囊卵巢綜合征診斷標準[10]，有月經稀發或閉經或不規律子宮出血是必要條件。另外符合以下兩項中的1項：① 高雄激素表現或高雄激素血癥；② 超聲下表現為多囊卵巢。同時排除其他疾病引起的雄激素升高。

1.5 分組方法 按開始治療時的年齡分為小年齡治療組(開始治療時年齡<8歲，n=29)、大年齡治療組(開始治療時年齡≥8歲，n=35)，比較組間FAH和凈獲身高的差異，以了解開始治療年齡對療效的影響。

1.6 統計學分析 用SPSS 18.0軟件進行統計分析。計量資料以(x±s)來表示，組間比較采用t檢驗、秩和檢驗或方差分析；計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 CPP女性患兒GnRHa治療期間的年生長速率變化 治療過程中，部分患兒停藥，停藥后的患兒不計入后續年生長速率的計算，治療24個月后因例數少，不再進行年生長速率的計算。治療后0～6個月的年生長速率為(6.64±1.71)cm/年(n=60)，治療后6～12個月的年生長速率為(5.62±1.94)cm/年(n=58)，治療后12～18個月的年生長速率為(4.90±2.63)cm/年(n=37)，治療后18～24個月的年生長速率為(4.32±2.70)cm/年(n=34)。4個時間段的年生長速率差異有統計學意義(F=9.784，P<0.001)，隨治療時間延長，年生長速率整體呈下降趨勢。

2.2 GnRHa治療后CPP女性患兒的身高改善情況 患兒開始接受GnRHa治療時的年齡為3.5～10.7(8.03±1.44)歲。患兒的FAH、遺傳靶身高分別為(160.98±4.95)cm、(155.55±3.38)cm，FAH高于治療前的PAH(t=11.019，P<0.001)和停藥時的PAH(t=5.119，P<0.001)，并且超過遺傳靶身高(t=7.247,P<0.001)；停藥時的HtSDSBA較治療前增加(z=-6.222，P<0.001)。見表1。64例患兒中，59例患兒的FAH超過遺傳靶身高，占92.2%；60例患兒治療后身高有所追趕(即停藥時PAH高于治療前PAH)，占93.8%。隨訪終末時，64例患兒的凈獲身高為(9.45±4.47)cm。小年齡治療組的凈獲身高高于大年齡治療組(P<0.05)，但FAH差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表1 64例女性患兒治療前后及隨訪終末指標變化

表2 不同年齡組患兒FAH和凈獲身高的比較(x±s)

2.3 CPP女性患兒經GnRHa治療前后及隨訪終末時的體重變化情況 治療前、停藥時、隨訪終末時患兒的體質指數分別為(16.41±1.59)kg/m2、(17.80±2.36)kg/m2、(21.08±3.11)kg/m2。治療前、停藥時、隨訪終末時患兒的超重率差異有統計學意義(P<0.05)，停藥時的超重率較治療前稍有增高，但差異并無統計學意義(P>0.05)，而隨訪終末時的超重率較停藥時降低(P<0.05)；治療前、停藥時、隨訪終末時患兒的肥胖率差異無統計學意義(均P>0.05)。見表3。

表3 64例CPP女性患兒治療前后及隨訪結束時的超重和肥胖情況的比較[n(%)]

2.4 GnRHa治療的其他不良反應 隨訪終末時，64例患兒中，有4例(6.25%)明確診斷為多囊卵巢綜合征，2例(3.13%)月經不規律，3例(4.69%)存在痛經，有1例(1.56%)已經生育一健康嬰兒。

3 討 論

性早熟是兒童內分泌專科常見疾病之一，既往被定義為男孩在9歲前、非裔美國和西班牙裔女孩在7歲半前、白人女孩在8歲前出現第二性征發育[11]。2015年，我國CPP診斷與治療共識提到，CPP的總發病率為1 ∶5 000至1 ∶10 000，女孩病例數約為男孩的5～10倍[2]。 GnRHa是治療CPP的首選藥物，其可使GnRH受體脫敏和下調，抑制促性腺激素分泌，最終將性腺激素降低至青春期前水平[13-14]。既往研究報告的GnRHa不良反應主要為潮熱等更年期表現，以及過敏、局部炎癥、骨密度降低、多囊卵巢綜合征等，有關其短期療效及安全性已有不少研究報告，但是有關長期療效及安全性的研究報告并不多見。本研究回顧性分析64例CPP女性患兒的治療資料和隨訪資料，結果顯示，64例CPP患兒的FAH高于治療前和停藥時的PAH、遺傳靶身高(均P<0.05)，提示GnRHa治療可以改善女性CPP患兒的終身高。同時，GnRHa治療后，FAH超過遺傳靶身高的患兒比例，以及身高有所追趕的患兒比例均超過90%，隨訪終末時患兒的凈獲身高達(9.45±4.47)cm，這說明GnRHa治療CPP在身高獲取方面效果顯著。此外，本研究發現，與開始治療時年齡≥8歲的患兒相比，開始治療時年齡<8歲的患兒凈獲身高更大(P<0.05)，但兩者的FAH差異無統計學意義(P>0.05)，表明早干預與晚干預的CPP女性患兒在GnRHa治療中身高獲益效果相似，這與部分學者報告的治療年齡>6歲的CPP患兒不能獲得理想身高的結果不一致[15]。原因可能是既往研究是分析不同中心的數據，有些研究為不完全的隨訪，各項研究中身高預測方法及對成人身高的定義不同；而本研究為單中心研究，隨訪時間長，因此結果不一致。

本研究發現隨著GnRHa治療時間延長，身高的年生長速率呈下降趨勢，其中治療1年后的年生長速率低于5 cm/年，這與既往研究結果[6]相似，也與我們在臨床治療中的體會一致。有學者發現，影響第2年身高生長速率的因素有開始GnRHa治療時的年齡，以及開始GnRHa治療時和治療1年末的骨齡，即開始治療的年齡越大、骨齡越大，治療1年后的骨齡越大，治療1年后身高生長速率減慢越明顯[16]。

《中國居民營養與慢性病狀況報告(2020年)》指出，我國超過一半的成年居民超重或肥胖，超重或肥胖成為我國最嚴重的公共衛生問題之一[17]。GnRHa的不良反應之一是體重增加，GnRHa對CPP患兒成年后體重的影響受到了廣泛關注。本研究中，患兒停藥時的超重率較治療前稍有增高，但差異并無統計學意義(P>0.05)，且這兩個時間點的肥胖率差異也無統計學意義(P>0.05)，同時隨訪終末時的超重率較停藥時降低(P<0.05)。這說明經GnRHa治療后CPP患兒的體重有可能增加，但并沒有造成肥胖，而停藥后隨著時間的延長，患兒超重的情況會有所減輕。經GnRHa治療的CPP患兒中，成年后存在一定比例的超重或肥胖者，但不能說明一定是由GnRHa治療所致，因為超重、肥胖的影響因素很多，隨著生活水平提高，飲食方式和結構的變化，超重、肥胖的發生率在全世界范圍內呈現上升趨勢。我們認為GnRHa可能會導致CPP患兒體重一過性增加，但是不會導致肥胖，也不會導致成年超重、肥胖。

育齡婦女的多囊卵巢綜合征患病率為5%～10%[18]，在我國為5.6%[19]。本研究有6.25%的CPP女性患兒成年后明確診斷患有多囊卵巢綜合征，略高于我國育齡婦女的多囊卵巢綜合征患病率，原因尚不明確。對于多囊卵巢綜合征的發病機制，有學者發現其與下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂相關：垂體對下丘腦GnRH的敏感性增加，分泌過量促黃體生成素，并刺激卵巢間質、卵泡膜細胞產生過量雄激素[20]。一項針對泰國人群的研究長期追蹤隨訪64例接受GnRHa治療的CPP女性患者，隨訪截止時，患者年齡為(20.7±2.7)歲，有2例(3.13%)患者確診患有多囊卵巢綜合征，認為GnRHa不會增加CPP患者的多囊卵巢綜合征發病率[21]。另有學者發現，接受GnRHa治療的特發性CPP患者(56例)的脫氫表雄酮、雄烯二酮、促黃體生成素/促卵泡雌激素、胰島素抵抗指數均高于未經治療的特發性CPP患者(38例)，且GnRHa與多囊卵巢綜合征的發生相關[22]。因此，GnRHa治療是否會增加CPP患者發生多囊卵巢綜合征的風險，目前尚存在爭議。

綜上所述，CPP女性患兒GnRHa治療后身高獲益顯著，干預時間不同的患兒身高獲益相似；GnRHa可能一過性增加患兒的體重，但可能不會增加肥胖的風險；GnRHa是否增加多囊卵巢綜合征發病率尚不明確，需要增加樣本量及長期追蹤隨訪進一步觀察。