皂 苷 治 療 糖 尿 病 機 制 的 研 究 進 展▲

羅 幸 鄧小敏 麥小麗 陳方飛

(1 廣西中醫藥大學第一臨床醫學院，南寧市 530012，電子郵箱：321808476@qq.com；2 廣西中醫藥大學第一附屬醫院內分泌科，南寧市 530023；3 廣西壯瑤藥技術研究中心，南寧市 530200)

【提要】 因現代社會飲食結構及生活方式等方面的改變，導致糖尿病患病率逐年升高，嚴重影響人類的生活質量及生命健康。由于中藥在治療糖尿病方面具有多靶點、多途徑、毒副作用小的特點，從中藥中提取有效成分研發出有效的降糖藥物是目前研究的熱點。本文從皂苷促進胰島素分泌、改善胰島素抵抗、抑制α-葡萄糖苷酶、調脂、調節腸道菌群、延緩糖尿病并發癥等方面對皂苷治療糖尿病的機制進行綜述，以期為糖尿病的藥物防治及其研究提供新的理論依據。

2型糖尿病是由于胰島素抵抗和胰島B細胞功能缺陷所導致的，是現代社會常見的一種慢性代謝性疾病，可引起各種嚴重并發癥[1]。隨著現代社會人口老齡化加劇、飲食結構及生活方式等多方面的改變，糖尿病患病率越來越高，并趨向于年輕化。據國際糖尿病聯合會的最新數據顯示，2019年全球20～79歲成年人中，糖尿病患者約4.63億人，中國糖尿病患者為1.164億人，中國糖尿病患病率位列全球第一，預計到2045年，全球糖尿病患者將高達7.002億人[2]。目前臨床上所用的西藥降糖效果顯著，但血糖長期控制效果較差，患者需要長期服藥，且西藥的價格高昂，患者醫療負擔重，易造成嚴重的健康問題及經濟負擔。尋找具有顯著降糖效果和副作用小的中藥活性成分已成為當前糖尿病治療領域的研究熱點[3]。皂苷是中藥中一類重要的活性成分，且來源廣、易獲取，其主要通過多成分、多靶點、多通路效應而綜合發揮改善胰島素抵抗、調節炎癥反應、調節脂類代謝、抗氧化等作用[4]，這為其防治糖尿病的研究提供了科學依據。本文就皂苷治療糖尿病機制的研究進展進行綜述。

1 皂苷促進胰島素分泌

胰島細胞數量的減少是引起胰島素分泌不足的主要原因[5]，而胰島細胞的過度凋亡則是導致胰島細胞數量減少的根源。因此，抑制胰島細胞凋亡能夠有效治療糖尿病。喻柯柯等[6]在研究羅漢果皂苷提取物對胰島B細胞糖脂毒性的保護作用時發現，羅漢果皂苷提取物(0.1～100 μg/mL)干預可使大鼠胰島素瘤細胞系INS-1胰島B細胞活力上升15.5%，起到抑制胰島B細胞凋亡并下調活化的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3水平的作用，提示羅漢果皂苷提取物可改善胰島B細胞的糖脂毒性，抑制其凋亡，其抗凋亡作用可能與羅漢果皂苷抑制天冬氨酸蛋白水解酶3的剪切活化有關。糖尿病的主要病因還包括胰島B細胞功能障礙以及胰島素作用異常等，因此，通過修復受損的胰島B細胞，可促進胰島素的分泌，達到有效治療糖尿病的目的[7]。人參皂苷Rh2通過刺激末梢神經增加乙酰膽堿釋放量，活化胰島細胞M受體，最終發揮其促進胰島素分泌、降低血糖水平的作用[8]。鄭威等[9]發現，知母鹽制后其多種皂苷能明顯降低2型糖尿病小鼠的空腹血糖、胰島素抵抗、糖化血紅蛋白、瘦素和糖化白蛋白水平，明顯升高胰島敏感指數和胰高血糖素樣肽1水平，上調磷脂酰肌醇3-激酶、過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1 mRNA的表達，提示知母皂苷能夠促進2型糖尿病小鼠機體胰島素分泌，增加機體對胰島素的敏感性，從而增強胰島素的降血糖作用。

研究發現，在糖尿病狀態下，細胞因子介導的炎癥反應能誘導胰島B細胞凋亡和功能障礙，且胰島素分泌減少也與胰腺的炎癥反應及信號通路轉導異常有關[10-11]。付茜茹等[12]基于析因設計探討黃芪葛根有效組分配伍調節胰島素分泌的機制，發現黃芪皂苷促胰島素分泌的作用與其降低胰腺白細胞介素12、腫瘤壞死因子α及p38絲裂原活化蛋白激酶mRNA表達、緩解胰腺炎癥反應有關。

2 皂苷改善胰島素抵抗

研究發現，2型糖尿病發病的主要生理病理機制與胰島素抵抗有關[13]，所以有效改善胰島素抵抗是治療糖尿病的關鍵。馬春宇等[14]建立糖尿病大鼠模型，通過灌胃給予高、中、低劑量[100、200、400 mg/(kg·d)]苦瓜總皂苷，8周后發現糖尿病大鼠的細胞因子信號抑制物3、c-Jun氨基末端激酶mRNA和蛋白表達量均降低，且降低程度與苦瓜總皂苷呈劑量依賴關系，提示苦瓜總皂苷可使胰島素信號轉導通路的作用增強，從而改善胰島素抵抗。

葡萄糖轉運子4 mRNA在肥胖、糖耐量異常及2型糖尿病患者脂肪細胞中的含量明顯減少，提示葡萄糖轉運蛋白4活性降低也參與了糖尿病的發病機理[15]。研究表明，人參皂苷Rb1通過激活胰島素信號通路，上調脂肪組織中葡萄糖轉運子4的表達，促進其轉運，從而提高脂肪細胞對葡萄糖的攝取，降低血糖水平，改善胰島素抵抗[4]。秦靈靈等[16]研究發現，匙羹藤總皂苷通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ激活Cb1/原癌基因蛋白Cb1及其接蛋白信號通路、增加葡萄糖轉運子4轉運，達到降糖調脂、改善胰島素抵抗的作用。研究發現，三七皂苷通過提高骨骼肌細胞C2C12對葡萄糖的攝取率，增強胰島素受體底物1、葡萄糖轉運子4 的mRNA表達，以及胰島素受體底物1、磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶、磷酸化蛋白激酶和葡萄糖轉運子4等蛋白的表達，表明三七皂苷通過上調葡萄糖轉運子4的表達和增強胰島素受體底物1/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶信號通路的傳導來改善胰島素抵抗，從而達到降低血糖的目的[17]。

3 皂苷的抗氧化應激效果

氧化應激是指機體因氧化與抗氧化作用失衡，導致活性氧、活性氮等自由基大量蓄積的狀態，在該狀態下，超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶的活性降低，清除超氧離子、自由基的能力減弱。有研究表明，氧化應激是導致糖尿病及多種并發癥的重要機制之一[18]，因此抗氧化應激狀態是中藥治療糖尿病的關鍵。

程靜等[19]發現，南苜?？傇碥漳芙档吞悄虿〈笫蟾闻K、骨骼肌組織中丙二醛、 白細胞介素1β、腫瘤壞死因子α的含量，增加超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶的含量，表明南苜蓿總皂苷可通過減輕高糖狀態下的氧化應激損傷及炎癥反應，增強胰島素信號通路的傳導，從而降低血糖。研究表明，人參皂苷能夠通過提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、過氧化氫酶水平，降低丙二醛、腫瘤壞死因子α、白細胞介素6、干擾素γ、白細胞介素1β、髓樣分化因子、核因子κB抑制蛋白α的表達水平，從而降低2型糖尿病大鼠肝臟的炎癥反應及氧化應激反應[20]。遠志皂苷通過調控磷脂酰肌醇3-激酶/糖原合成酶激酶3β/核因子E2相關因子2信號轉導通路，減少腦內β樣淀粉樣蛋白的生成，從而減輕腦組織氧化應激，改善線粒體功能，起到降糖益智的作用[21]。

4 皂苷抑制α-葡萄糖苷酶活性

α-葡萄糖苷酶能夠催化α-1，4-糖苷鍵的水解，抑制小腸上段α-葡萄糖苷酶的活性，從而減少腸道內壁細胞對葡萄糖的吸收，該過程與糖尿病的發生、發展及機體糖代謝紊亂密切相關[22]。陸建美等[23]研究發現，滇黃精總皂苷通過抑制α-葡萄糖苷酶活性，發揮降低血糖的作用，且質量濃度為4 mg/mL的滇黃精總皂苷對α-葡萄糖苷酶的抑制率為34.2%。畢云楓等[24]發現，人參皂苷Re、Rg2對α-葡萄糖苷酶的活性有抑制作用，其抑制率分別為18.1%、13.4%。包瑞敏等[25]發現，當黃精總皂苷濃度為3.000 mg/mL時，其對α-葡萄糖苷酶最高抑制率可達74%，接近于阿卡波糖(0.5 mg/mL)的最高抑制率(82%)，說明黃精總皂苷對α-葡萄糖苷酶有較明顯的抑制作用。

5 皂苷調節脂代謝

脂代謝異常是2型糖尿病的病理表現之一[26]，主要包括高三酰甘油血癥和高膽固醇血癥兩個方面。血糖升高會造成游離脂肪酸流入肝臟增多，極低密度脂蛋白過度合成，最終導致高三酰甘油血癥的發生[27-28]。因此調節脂代謝有利于改善糖尿病的癥狀，延緩相關并發癥的發生與發展。余淵等[29]發現，玉米須總皂苷[4 mL/(kg·d)]可顯著降低鏈脲佐菌素誘導的2型糖尿病大鼠的丙二醛、三酰甘油、總膽固醇和血糖水平，提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽和胰島素水平,提示玉米須總皂苷具有調節脂代謝作用，這可能與其可降低血糖、提高抗氧化能力、抑制CYP2E1的表達有關。廖文云等[30]的研究表明，桔?？傇碥胀ㄟ^降低2型糖尿病大鼠肝臟固醇調節元件結合蛋白1c和乙酰輔酶羧化酶α的表達，來降低三酰甘油和游離脂肪酸水平。龐玉萍[31]的研究表明，高劑量(160 mg/kg)絞股藍總皂苷通過上調過氧化物酶體增殖物激活受體a基因的表達水平，有效地降低2型糖尿病大鼠血糖、血脂及游離脂肪酸水平。體外體內實驗均證實[32]，山茱萸總皂苷可以顯著降低空腹血糖、胰島素、胰島素抵抗指數、三酰甘油、總膽固醇、LDL-C水平,提高胰島素敏感指數、胰島B細胞功能指數、HDL-C水平，明顯改善糖耐量及高血脂高血糖癥狀。曹萌[33]的研究表明，人參皂苷Rb1可通過抑制c-Jun氨基末端激酶信號通路相關蛋白的表達，從而改善糖尿病大鼠肝損傷及糖脂代謝異常。

6 皂苷調節腸道菌群

腸道菌群可將皂苷去糖基化產物轉化為具有較高的生物利用度和生物活性的物質，去糖基化代謝產物的暴露水平增加與變形桿菌門和擬桿菌門的變化高度相關，變形桿菌可能通過調節糖苷酶的活性來影響皂苷的去糖基化代謝[34]。腸道菌群(如變形桿菌門和擬桿菌門)與皂苷存在雙向作用的關系[35]。Wei等[36]的研究表明，人參皂苷Rg5可通過逆轉腸道菌群失調，增強腸道屏障修復功能，減輕內毒素血癥相關炎癥反應，從而改善糖尿病小鼠相關代謝紊亂。劉敏等[37]發現，藤三七皂苷通過降低腸道菌群中的嗜膽菌、葡萄球菌豐度，增加異桿菌、擬普雷沃菌豐度，從而改善腸道菌群，降低血糖血脂。Yan等[38]發現，2型糖尿病大鼠的腸道菌群結構與正常大鼠有著很大的差異，而滇黃精總皂苷可調節2型糖尿病大鼠的腸道菌群和頻繁的短鏈脂肪酸交替，從而減輕2型糖尿病大鼠的高血糖狀態。此外，還有研究發現，一定劑量的茶籽皂苷(50～150 mg/kg)具有正向調控菌群結構的作用，其可通過提高腸道常駐優勢菌群豐度，降低有害菌群豐度，從而改善2型糖尿病大鼠高血糖和血脂代謝紊亂的癥狀[39]。

7 皂苷對糖尿病并發癥的干預機制

7.1 皂苷延緩糖尿病腎病 糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最常見的并發癥之一，已成為終末期腎臟病患者死亡的重要原因，其發病原因及發病機理尚未完全闡明，而控制糖尿病能有效延緩DN的進展[40]。郎志芳等[41]發現，絞股藍皂苷能下調腎皮質基因表達譜中與DN發生和發展相關的幾種基因，具有明確的延緩DN病理進程的功效。薛瑞等[42]使用三七皂苷Fc[5 mg/(kg·d)]灌胃2型糖尿病小鼠8周后，發現三七皂苷Fc可改善小鼠基底膜增厚及系膜增生，上調腎組織α-抗肌萎縮相關糖蛋白表達水平，減少足細胞足突融合，從而降低尿蛋白水平，改善腎臟病理損傷，延緩DN進展。有研究表明，柴胡皂苷A通過上調腎臟組織、腎小管上皮NRK-52E細胞中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性及異檸檬酸脫氫酶2、錳超氧化物歧化酶、去乙酰化酶3的mRNA和蛋白表達水平，降低丙二醛水平，從而減輕氧化應激，最終達到改善糖尿病大鼠腎結構和功能損傷的目的[43]。酸棗仁皂苷A通過下調腎組織轉化生長因子β1 mRNA的表達，上調B淋巴細胞瘤-2相關X蛋白的表達，抑制B淋巴細胞瘤-2的表達，從而抑制糖尿病大鼠腎小球細胞凋亡[44]。

7.2 皂苷改善糖尿病視網膜病變 視網膜病變是糖尿病最常見的并發癥，糖尿病視網膜病變可能與腦缺血、腦皮質萎縮和認知功能下降有關[45]。趙艷霞等[46]發現，白蒺藜皂苷通過促進腦源性神經營養因子、磷酸化酪氨酸激酶受體B的mRNA和蛋白表達，激活酪氨酸激酶受體B信號通路，降低血糖水平，從而對2型糖尿病大鼠視網膜起保護作用。周赫等[47]的研究表明，三七總皂苷與黃連總生物堿聯用能明顯下調白細胞介素6、腫瘤壞死因子α、膠質原纖維酸性蛋白水平，改善糖脂代謝異常，從而減少視網膜神經節損傷。研究表明，人參皂苷Rg1能顯著降低糖尿病小鼠的視網膜通透性、調節凋亡蛋白的表達水平，減少糖尿病小鼠的視網膜細胞凋亡，改善糖尿病視網膜病變的早期病理變化，有較強的視網膜保護作用[48]。

8 小 結

中醫藥治療糖尿病有幾千年的歷史，積累了豐富的理論及臨床經驗，具有西藥不可替代的優勢?，F代醫學在探究中藥成分治療糖尿病的機制中也取得了較大進展。皂苷作為一種天然化合物，廣泛存在于多種植物中，易獲取及有效性高等優點使其在防治糖尿病的研究中具有廣闊前景。研究表明，皂苷具有降糖、抑制胰島B細胞凋亡、促進胰島素分泌、改善胰島素抵抗、調脂、調節腸道菌群等作用，可有效治療糖尿病，延緩糖尿病并發癥的發生與發展。目前，皂苷治療糖尿病的研究大多局限于動物實驗，此因臨床研究的不可控性所致，將來需要加強對其藥物效應的分子靶點及后期臨床試驗的深入研究，以期為皂苷在臨床上治療2型糖尿病的劑量和劑型提供科學依據。