雌激素受體低表達乳腺癌的研究進展*

鄭方超 綜述 袁芃 審校

雌激素受體（estrogen receptor，ER）作為乳腺癌的生物學標志物，影響著乳腺癌內分泌治療的選擇。美國臨床腫瘤學會和美國病理學家學會（American Society of Clinical Oncology /College of American Pathologists，ASCO/CAP）指南（2010年）將ER≥1%定為ER陽性，ER＜1%定為ER陰性。ASCO/CAP指南（2020年）中，新增ER在1%～10%定為ER低表達，ER＞10%定為ER高表達。ER低表達乳腺癌，作為一種特定表達形式，其生物學特征與ER陰性相似[1]。

ER陽性乳腺癌除從5～10年內分泌治療獲益外[2]，針對人類表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）、周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinases 4 and 6，CDK4/6）的靶向藥物、針對PIK3CA基因突變的選擇性磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制劑阿培利司以及靶向BRCA胚系突變的PARP抑制劑等藥物也給患者帶來生存改善。ER陽性乳腺癌的治療策略能否直接用于ER低表達乳腺癌，目前尚無定論。因此，本文將對ER低表達乳腺癌的研究進展進行綜述。

1 ER表達的發展及生物學特征

1.1 ER表達的發展

ER在細胞膜、細胞質、線粒體和細胞核均有表達，最初用于測定ER表達的方法是配體結合試驗（ligand binding assay，LBA）。隨后Harvey等[3]證實：相對LBA，免疫組織化學法（immunohistochemistry，IHC）測定ER能同等或更好地預測內分泌治療的效果，且更為安全便利，至 20世紀90年代IHC逐漸替代LBA。

ER陽性乳腺癌適合行內分泌治療，但在不同研究中，ER陽性的界值從1%到20%不等[4]。一項納入絕經前乳腺癌的研究中，將ER≥10%定義為ER陽性[5]。Viale等[6]也將ER≥10%定義為ER陽性。ER≥10%作為ER陽性的界值逐漸被認可。ASCO/CAP指南（2010年）修訂ER陽性為ER表達≥1%，ER陰性為ER表達＜1%[7]。

此外，Gnant等[5]根據ER表達量對ER陽性患者進行分組，ER表達為 10%～50%定義為低表達，51%～80%為中表達，81%～100%為高表達。Viale等[6]根據ER表達量行亞組分析發現，ER為陰性、ER為1%～9%、ER≥10%三類患者的無病生存期（disease-free survival，DFS）差異具有統計學意義（P＜0.05），而該研究中ER表達為1%～9%患者為44例。一項9 636例的回顧性研究發現，250例患者（2.6%）ER表達為1%～9%[8]。因此，僅以1%作為ER陽性界值預測內分泌療效尚有不足，尤其是ER低表達患者[9]。ASCO/CAP指南（2020年）、晚期乳腺癌國際共識指南第五版（ABC5）、中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南（2021年）將ER表達在1%～10%定為ER低表達（弱陽性），見表1。

表1 ER表達量

1.2 ER表達的生物學特征

ER和孕激素受體（progesterone receptor，PR）是核受體超家族，在ER陽性絕經前或圍絕經期乳腺癌中，PR低表達患者能從化療中受益[10]；ER陽性、PR陰性是乳腺癌復發高危因素。研究顯示，ER低表達與ESR1基因突變或拷貝數變異相關[1]，NF-κB的激活調控ER表達下調[11]。

2 ER低表達的流行病學、臨床病理特征及相關生物標記物

2.1 流行病學特點

ER陽性乳腺癌中，ER低表達患者占2%～5%[9,12-17]。在納入2 162例病理分期為Tis期和T1期的乳腺癌中，ER低表達占2.5%[15]。一項33 366例HER-2陰性乳腺癌的研究發現，HR低表達占2%[16]。在韓國的研究中，納入5 930例乳腺浸潤性導管癌或小葉性癌患者，ER低表達約占2%[17]。另一研究顯示，納入ER陽性/HER-2陰性乳腺癌1 573例，ER低表達約占3%[18]。在中國ER陽性/HER-2陰性患者的小樣本中，ER低表達占5%[19]。

2.2 臨床病理特征

研究顯示，ER低表達與ER陰性或基底樣乳腺癌的分子特征相似[14,20]。有研究發現，ER低表達患者的年齡、種族、家族史、腫瘤大小、分期或腫瘤分級等與三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）患者比較差異無統計學意義（P＞0.05），且與TNBC胚系突變相似，BRCA1/BRCA2是最常見的突變基因[14]。也有研究發現，ER低表達與ER陰性患者的年齡、腫瘤大小、HER-2表達等相似[20]。但ER低表達患者的臨床病理特征有別于ER陰性或ER高表達者。ER低表達較ER≥10%患者的年齡更小，分期更晚的比例更高（臨床分期Ⅱ vs. Ⅲ期為61.6% vs. 43.7%）[8]；與ER陰性相比，ER低表達分期更早。一項歐洲的研究發現，ER低表達較ER陰性患者的導管癌比例更少，組織學分級G3期更少，Ki-67表達更低[4]。另有研究顯示，ER陰性較ER低表達患者的分化更差[21]。

一項納入2 162例乳腺癌的研究發現，與ER高表達相比，ER低表達患者的組織學分級更差、Ki-67表達更高，PR陰性比例更高；與ER陰性患者相比，ER低表達患者更年輕、組織學分級更好、Ki-67表達更低，PR陽性比例更高[15]。一項465例早期乳腺癌包括25例ER低表達患者的研究發現，約有1/4 ER低表達患者的ESR1 mRNA表達呈陽性，ER高表達患者的ESR1 mRNA表達高于ER低表達和ER陰性患者[22]。

2.3 HER-2陽性及生物標記物

Finn等[23]研究發現，在轉移性ER陽性/HER-2陰性乳腺癌中，ER低表達可作為標志物，預測拉帕替尼聯合內分泌方案的療效。與ER高表達和ER陰性相比，ER低表達中HER-2陽性表達比例更高[15]；ER低表達患者中的HER-2陽性表達比例高于ER高表達比例（27.6% vs.13.1%）[8]。

ER低表達作為生物標記物能預測乳腺癌患者的病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率[24]。研究顯示，在ER低表達患者中TP53蛋白表達更高[25]。HR陰性乳腺癌BRCA1/2突變率為36.1%（86/238）；HR低表達乳腺癌BRCA1/2突變率為39.5%（30/76）[26]，HR低表達和HR陰性乳腺癌的BRCA1/2突變率相近。

3 ER低表達乳腺癌的治療及預后

3.1 內分泌治療

2005年國際乳腺癌研究小組將乳腺癌分為內分泌治療敏感型（內分泌治療改善預后）、內分泌治療不敏感型（ER不表達或陰性）和內分泌療效不確定型（ER低表達或ER表達不明顯，內分泌效果不確定，常需化療）[26]。研究發現，ER低表達乳腺癌患者受益于內分泌治療，但治療效果較ER高表達者差[27]。新輔助化療后，ER低表達比ER高表達患者有更佳的pCR率；相較于ER高表達乳腺癌，ER低表達患者DFS和總生存時間（overall survival，OS）更短[24]。

在ER低表達乳腺癌中，未行內分泌治療89例、行2～3年內分泌治療185例、行5年內分泌治療360例患者的結果顯示，2～3年與5年內分泌治療患者的DFS差異無統計學意義（P＞0.05），均優于未行內分泌治療的患者，2～3年短程或5年行內分泌治療均是可行的治療方案[28]。

3.2 其他藥物治療

卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）劑常用于絕經前女性乳腺癌患者治療，OFS提高了患者（ER或PR＞10%）的8年DFS和OS，但未包括ER低表達者[29]。在絕經前（尤其育齡期）的女性乳腺癌中，化療可致卵巢功能不全，進而增加女性不孕、骨質疏松、認知障礙、心血管疾病等風險，而OFS可保護卵巢功能，進而降低以上風險。

在ER陽性/HER-2陰性的轉移性乳腺癌中，CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療已成標準一線方案[30]。該研究顯示，在早期乳腺癌中，新輔助或輔助內分泌治療也給患者帶來生存獲益，如 Monarch E試驗中阿貝西利、PALLAS試驗中哌柏西利用于輔助內分泌治療，以及FELINE試驗中瑞博西尼用于新輔助內分泌治療。CDK4/6聯合內分泌治療中，ER低表達患者的生存獲益是否等同ER陽性尚無預設試驗佐證，治療選擇上還需謹慎。一項III期隨機臨床試驗發現，低劑量口服環磷酰胺未能改善ER低表達和TNBC患者的DFS[31]。

3.3 早期乳腺癌預后

一項納入360例早期乳腺癌的研究顯示，ER低表達和ER陰性患者的3年DFS和OS差異無統計學意義（P＞0.05）[21]。另有研究發現，ER陰性與ER低表達乳腺癌患者的5年DFS（74% vs.79%）和OS（86%vs.90%）差異無統計學意義（P＞0.05）[4]。一項42例ER低表達早期乳腺癌的研究發現，ER低表達和ER陰性患者的5年DFS和OS差異無統計學意義（P＞0.05）[32]。研究顯示，ER低表達患者的OS優于ER陰性，差于ER高表達者[22]。Viale等[6]研究發現，ER高表達患者的預后優于ER陰性患者，ER低表達與ER陰性或ER高表達患者的預后差異無統計學意義（P＞0.05）。在病理分期為Tis期和T1期乳腺癌中，ER低表達與ER高表達患者的5年DFS差異無統計學意義（P＞0.05），但ER陰性者的5年DFS比ER高表達者差[15]。也就是說，ER低表達在不同乳腺癌患者中的預后不同。也有研究未根據早、晚期乳腺癌進行分期。一項9 636例早、晚期乳腺癌的研究中，ER低表達患者的無遠處轉移生存期、DFS和OS均差于ER＞10%的患者，但ER低表達和ER陰性患者的DFS相似[8]。

2018年一項薈萃分析顯示，ER低表達乳腺癌患者較ER陰性有更佳的5年DFS和OS，且相對ER≥10%、ER低表達乳腺癌者的內分泌治療效果差，是否行內分泌治療不影響ER低表達乳腺癌患者的預后[27]。2021年一項薈萃分析顯示，ER低表達比ER高表達患者有更高的pCR率（24.8% vs. 8.3%），但與ER陰性患者的pCR率相近，與ER高表達相比，ER低表達乳腺癌患者的DFS和OS更差，而ER低表達與ER陰性患者的預后相近[24]。見表2。

表2 ER低表達乳腺癌患者的預后

表2 ER低表達乳腺癌患者的預后 （續表2）

4 結語

在ER陽性乳腺癌中，針對HER-2、CDK4/6、PIK3CA等靶點的藥物改善了患者預后，但上述策略用于治療ER低表達乳腺癌的證據尚有不足。目前，ER低表達患者的治療證據多來自臨床試驗的亞組分析、回顧性研究或薈萃分析。考慮到ER低表達乳腺癌不同的生物特征，建議在ER低表達乳腺癌患者的治療中，應在多學科模式下，整合患者HER-2狀態、年齡、基因突變等生物學特征，制定更優化的治療策略。