術前免疫炎癥指數與胃癌患者預后關系的研究*

許召君 陳小彬 安娟③ 袁加琪 蔣樹云 劉韜 張成武 馬曉明

世界衛生組織發布的GLOBOCAN數據顯示[1]，2020年全球新增胃癌病例為108.9萬例，胃癌導致死亡的人數高達76.9萬例，分別位居惡性腫瘤發病率和死亡率的第五位和第四位，嚴重威脅人們的生命健康。盡管早期診斷技術逐步提高、外科手術愈加精準、化療方案不斷成熟，但因胃癌患者早期癥狀不明顯，故診斷時多為進展期，使得手術難度加大、術后易復發且轉移率較高，35%～70%的患者5年內會出現復發和轉移。另一方面，腫瘤干細胞（circulating stem cells，CSCs）的存在也極大地降低了胃癌的5年生存率，導致其預后較差，因此及時對病情進行判斷并對其預后進行精準的評估，從而制定相應的個體化診療方案至關重要[2-5]。

近年來，研究表明，炎癥反應和免疫反應在腫瘤的發生、發展過程中發揮重要的作用，其中包括的循環免疫細胞和炎癥細胞主要有中性粒細胞（neutrophil，NE）、淋巴細胞（lymphocyte，LY）和血小板（platelet，PLT）[6]。最近，一種以NE、LY和PLT為基礎計算出的SII已證實在評估食管癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌的預后中具有重要價值[7-10]。然而到目前為止，關于SII對胃癌術后患者預后價值影響的研究相對較少。本研究的主要目的是探討SII在胃癌術后患者預后中的價值。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2010年6月至2015年6月青海大學附屬醫院收治行手術治療的胃癌患者臨床資料。治療方式包括遠端胃癌根治術（distal gastrectomy，DG）、近端胃癌根治術（proximal gastrectomy，PG）、全胃切除術（total gastrectomy，TG）。

納入標準：1）術前病理明確診斷為胃黏膜腺癌；2）術前未行放、化療及生物治療等其他治療；3）術前未合并急慢性炎癥，血常規檢查結果正常者；4）接受手術治療，行規范淋巴結清掃。排除標準：1）病歷資料缺失或失訪患者；2）拒絕手術治療者；3）術前合并血液系統疾病或其他腫瘤的患者。病理分期以第8版UICC/AJCC分期為標準[11]，采用日本胃癌協會指南（胃癌治療指南）進行胃癌的病理診斷和分類[12]。

1.2 方法

收集患者入院首次采血結果，計算SII，SII=PLT×NE/LY，根據本組患者SII最佳臨界值進行分組，分析SII與患者臨床病理因素之間的關系。

對所有術后患者進行定期隨訪，隨訪周期為每3～6個月隨訪1次，采用門診、短信、電話、電子郵件、網絡通信工具等方式進行隨訪?？偵鏁r間定義為術后第1天至死亡或隨訪截止時間，隨訪截止時間為2021年2月或患者死亡。

1.3 統計學分析

使用SPSS 26.0和Graphpad Prism 8.0軟件進行統計學分析。計數資料采用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Spearman相關分析。應用ROC曲線確定SII的最佳臨床臨界值，應用Kaplan-Meier法計算總生存時間（overall survival，OS）并繪制生存曲線，組間差異采用Log-rank檢驗。采用Cox回歸模型進行單因素和多因素分析，并計算風險比（hazard ratio，HR）及對應的95%CI。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

經篩選共有771例患者符合標準，其中男性606例（78.60%）、女性165例（21.40%），年齡25～81（56.91±9.546）歲。771例患者術前及術后病理均證實為胃黏膜腺癌，無因術后并發癥死亡患者，術后均順利出院。所有患者中接受DG者297例（38.52%），PG者250例（32.43%），TG者224例（29.05%），均接受標準D2淋巴結清掃術。截至2021年2月，771例患者全部獲得隨訪，中位隨訪時間46個月（95%CI：43.986～48.014），490例患者尚健在。

2.2 SII最佳臨界值的確定

Spearmen相關分析提示，SII與胃癌患者術后生存狀態具有顯著性相關（r=0.399，P＜0.001）。繪制SII相關ROC曲線，AUC=0.721（95%CI：0.681～0.761），約登指數（Youden index，YDI）為0.384，對應的最佳臨界值為489.52，其評估靈敏度為55.5%，特異度為82.9%。并根據該臨界值將771例患者分為L-SII組（SII≦489.52）和H-SII組（SII＞489.52），分別為531例和240例（圖1）。

2.3 SII與胃癌患者臨床病理因素的關系

SII與腫瘤最大直徑、組織學類型、ALb、NE、LY、PLT、WBC、CA125、TNM分期均有關（P＜0.05），而與年齡、性別、吸煙、飲酒、ABO血型、CEA、CA199以及手術方式無關（P＞0.05，表1）。

表1 SII與胃癌患者臨床病理因素的關系

表1 SII與胃癌患者臨床病理因素的關系 （續表1）

2.4 SII與胃癌患者總生存期的關系

L-SII組中平均OS時間為60.547個月（95%CI：58.221～62.873）、中位OS時間為73個月（95%CI：65.172～80.828）；H-SII組中平均OS時間為35.912個月（95%CI：32.840～38.984），中位OS時間為28個月（95%CI：24.646～31.354）。L-SII組1、3、5年OS率分別為92.8%、81.0%、67.9%；H-SII組分別為80.0%、39.8%、28.9%，L-SII組胃癌患者的OS率優于HSII組，兩組OS率差異具有統計學意義（P＜0.05，圖2）。此外，本研究通過Kaplan-Meier生存曲線和對數秩檢驗分析高低SII組在不同TNM分期中的生存結果發現，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期中L-SII組的5年OS率明顯高于H-SII組（分別為81.8% vs. 24.8%、56.5% vs. 21.2%、62.5% vs. 24.6%），差異具有統計學意義（P＜0.05，圖3）。

2.5 影響患者生存的單因素分析

單因素分析結果顯示，年齡、腫瘤最大直徑、組織學類型、ALb、CEA、CA199、CA125、WBC、SII、手術方式、TNM分期均是影響胃癌患者預后的因素（P＜0.05）；而性別、吸煙、飲酒、ABO血型與胃癌患者預后無關，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 影響胃癌患者生存的單因素及多因素分析

表2 影響胃癌患者生存的單因素及多因素分析 （續表2）

2.6 Cox回歸模型多因素分析

將單因素分析結果中具有統計學意義（P＜0.05）的因素納入多因素Cox回歸模型，結果顯示年齡、組織學類型、CEA、CA125、WBC、SII、手術方式、TNM分期均是影響胃癌患者預后的獨立危險因素（P＜0.05），而腫瘤最大直徑、CA199不是胃癌患者的獨立預后因素（P＞0.05），但仍能夠作為預測胃癌患者OS時間的重要參考指標（表2）。

2.7 SII和其他臨床因素在胃癌患者術后的預后價值比較

通過ROC曲線分析表明，SII的AUC=0.692（95%CI：0.651～0.732，P＜0.001），TNM分期的AUC=0.622（95%CI：0.582～0.699，P＜0.001），ALb的AUC=0.661（95%CI：0.622～0.699，P＜0.001），CA125的AUC=0.565（95%CI：0.522～0.607，P＜0.001），WBC的AUC=0.606（95%CI：0.563～0.648，P＜0.001），手術類型的AUC=0.591（95%CI：0.550～0.633，P＜0.001），組織學類型的AUC=0.582（95%CI：0.541～0.623，P＜0.001），年齡的AUC=0.550（95%CI：0.507～0.592，P＜0.001）。SII較其他指標的AUC大，組間AUC面積差異具有統計學意義（P＜0.05），SII作為一個新的預后指標有望成為評估胃癌患者預后的指標（圖4）。

2.8 SII聯合Alb、CEA、CA125、WBC在胃癌患者預后中的預測價值

將SII、Alb、CEA、CA125、WBC 指標通過二元Logistic回歸分析進行聯合，設X1=SII，X2=Alb，X3=CEA，X4=CA125，X5=WBC；變量Y代表X1聯合X2、X3、X4、X5效果的新值，可得聯合預測概率值回歸模型Y=1.46×X1－1.406×X2+0.426×X3+0.573×X4+0.587×X5－2.804（表3）。其預測胃癌患者預后預測效能的曲線下面積AUC為0.786（95%CI：0.752～0.819，P＜0.001），最佳截斷值為-0.530，敏感度為64.4%，特異度高達79.8%。表明SII聯合Alb、CEA、CA125、WBC較單獨使用單個指標具有顯著提高預測的AUC值（圖5）。

表3 SII、Alb、CEA、CA125、WBC在胃癌患者預后的相關性分析

3 討論

研究表明，炎癥反應在惡性腫瘤的發生、發展和轉移中扮演著重要的角色[13]。一些生物標志物如C-反應蛋白、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、SII等與癌癥患者預后密切相關，對監測癌癥患者預后具有潛在的臨床意義[14-15]。目前，關于SII對胃癌術后患者預后價值影響的研究相對較少，本研究在分析SII與胃癌患者預后的基礎上，進一步探討SII與胃癌不同TNM分期的關系及研究SII聯合其他外周血檢查指標對胃癌患者預后的評估效能。

單因素、多因素分析提示，年齡、組織學類型、ALb、CEA、CA125、WBC、SII、手術方式、TNM分期是OS的獨立預后指標，具有重要的臨床意義。TNM分期是公認的評估胃癌患者預后的重要指標[11]，本研究結果也進一步證實TNM分期與胃癌患者預后的相關性。ROC曲線顯示：SII的AUC=0.692（95%CI：0.651～0.732）較其他影響胃癌患者預后的獨立危險因素的AUC高，組間比較差異具有統計學意義（P＜0.05），表明SII作為一種新的預測胃癌患者預后指標，有望成為評估胃癌患者預后的工具。本研究還通過Logistic回歸分析，將SII聯合Alb、CEA、CA125、WBC，預測胃癌患者預后，結果表明SII聯合Alb、CEA、CA125、WBC可顯著提高預測效能，有望成為新的預測預后的手段。

本研究結果表明，SII與胃癌患者OS具有相關性，H-SII組胃癌患者OS時間明顯縮短，5年OS率顯著低于L-SII組（28.9% vs. 67.9%，P＜0.001）。而Wang等[16]等通過回顧性分析444例胃癌患者行胃切除術的臨床資料發現，H-SII組和L-SII組患者5年OS率分別為29.4%和46.1%，提示SII水平和胃癌患者預后相關，其結果與本研究相一致。韓幫嶺等[17]也通過研究表明SII與胃癌患者預后密切相關，高水平SII提示胃癌患者的預后不良。此外，本研究通過分析SII在不同TNM分期中的預測能力，結果發現Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期中L-SII組的5年生存率明顯高于H-SII組（分別為81.8% vs. 24.8%、56.5% vs. 21.2%、62.5% vs. 24.6%），差異具有統計學意義（P＜0.05）。H-SII高表達代表著較高的NE和PLT以及較低的LY水平，意味著胃癌患者的免疫反應減弱、炎癥反應增強，從而導致預后不良。SII影響胃癌患者預后可能包括以下幾個方面：1）一些炎性細胞因子，如IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）等可以募集大量的NE至腫瘤組織中，成為腫瘤相關NE。這些被激活的NE通過分泌多種生物活性分子，如血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、IL-8等，可以局部誘導血管生成并導致纖維蛋白和纖維連接蛋白持續外滲，持續生成層外基質來促進腫瘤細胞的新陳代謝[18]；2）LY是人體重要的腫瘤免疫系統成員，如CD3+、CD4+、NK細胞，其主要作用是抑制腫瘤細胞增殖和遷移，誘導腫瘤細胞凋亡。腫瘤組織中浸潤的活化中性粒細胞會產生一氧化氮（NO）、活性氧（reactive oxygen species , ROS）、精氨酸酶（arginase，ARS）等因子，這些生物因子會影響T細胞的免疫功能，造成T細胞免疫功能下降，導致腫瘤細胞發生免疫逃逸[19]；3）活化血小板中的α-顆?？僧a生多種促進腫瘤生長的因子，如轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）等，TGF-α可以促進腫瘤細胞的有絲分裂[20]；VEGF、PDGF等調節因子可以促進腫瘤血管的生成[21]，為腫瘤供給養分，還可以呈遞有助于腫瘤細胞穿透和擴散的蛋白酶和細胞因子。這些均可能是H-SII患者預后不良的原因。

本研究存在一定的局限性。一方面，這是高原地區胃癌患者的小樣本回顧性研究；另一方面，NE、PLT以及LY在胃癌發生發展過程中的相關機制需進一步研究。因此，未來仍需進行更大規模的前瞻性研究，以確認本研究的初步結果。總之，SII因其具備簡單、便于計算、可重復性、通用性、無創性、廉價等特點，有望成為評估胃癌患者預后的指標；同時SII在胃癌患者不同TNM分期中也同樣具有一定的預測價值。