羅貞波 羅明睿 梁海滔 秦自科 葉云林

經尿道膀胱腫瘤切除術（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是非肌層浸潤性膀胱癌最常見的治療方式。TURBT徹底與否，以及術后病理結果對于如膀胱灌注治療、新輔助治療和根治性膀胱切除術（radical cystectomy，RC）等進一步治療方案的選擇非常關鍵[1-2]。對于局部晚期膀胱癌，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）、中國泌尿外科協會指南均建議使用新輔助化療，且化療后分期下降或完全緩解與良好的預后相關[1-4]。在臨床實踐中，與病理分期T3～4期膀胱癌相比，病理T2N0M0期腫瘤可通過TURBT完全切除。但這些患者是否需要在RC前行完整TURBT仍存在爭議。近年，膀胱癌的磁共振診斷及分期可較準確的鑒別肌層浸潤性膀胱癌。對于術前影像學診斷為肌層浸潤性膀胱癌的患者，診斷性TURBT是否需要盡可能徹底切除腫瘤對臨床決策有非常現實的指導作用。本研究旨在通過回顧性分析病理分期為T2N0M0膀胱癌患者的臨床資料，評估RC之前完整TURBT的作用，為臨床提供參考依據。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2008年1月至2018年12月526例于中山大學附屬腫瘤醫院最后一次TURBT后6周內行RC和尿流改道的膀胱癌患者的臨床病理資料，共納入94例，其中男性84例、女性10例，中位年齡為62（34～83）歲。94例患者分為完整TURBT組52例、非完整TURBT組42例；排除387例病理分期高于T2N0M0期、手術切緣陽性或行新輔助化療或放療，42例病理分期為T1或Ta期及3例RC后90天內死亡患者。

1.2 方法

1.2.1 治療結果評估 完整TURBT定義為TURBT術后經內窺鏡檢查無可見殘留腫瘤，RC術后膀胱標本無明顯腫瘤。降期被定義為TURBT后較RC后的T分期高，升期被定義為RC后較TURBT后的T分期高。

1.2.2 隨訪 以門診復診為主，近期未返院隨訪的患者通過電話完成遠程隨訪。腫瘤復發或進展均被定義為無疾病生存（disease-free survival，DFS），隨訪截至2021年3月。

1.3 統計學分析

采用SPSSS 26.0軟件進行統計學分析。連續變量和分類變量分別以中位數（范圍）和數值（%）表示，變量之間的比較采用Mann-Whitney U檢驗和χ2檢驗進行評估。采用Kaplan–Meier法和對數秩檢驗進行生存分析及比較。采用單因素分析篩選潛在的危險因素，Cox比例風險回歸模型多因素分析評估獨立危險因素。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料

所有患者的腫瘤個數中位數為1（1～3）個，腫瘤大小中位數為3（1～9）cm。中位隨訪時間為42.7 個月。完整TURBT組中11例患者RC術后病理降期。RC術后復發中位時間為19.4（3.8～42.8）個月。94 例患者中16 例出現復發，RC術后復發大多在3年內出現（13/16），10例患者在2年內出現腫瘤復發。

采用χ2檢驗分析顯示，完整TURBT與腫瘤大小（P=0.021）、組織學變異（P=0.015）、降期（P=0.001）相關，完整TURBT組中完成2次TURBT比例較非完整TURBT組高，分別為23% （12/52）和17%（7/42），但無顯著性差異（P=0.442，表1）。

表1 完整TURBT組與非完整TURBT組患者的一般臨床資料比較

2.2 單因素分析

對數秩檢驗結果顯示，病理T2期膀胱癌患者在年齡（P=0.027）、完整TURBT（P=0.173）的DFS可能具有潛在差異性, 在腫瘤數量、大小、初發腫瘤、2次TURBT、合并原位癌、組織學變異、脈管浸潤、淋巴結清掃范圍、降期等方面的DFS無顯著性差異（P＞0.05，表2）。

表2 病理T2期膀胱癌患者的DFS單因素分析

2.3 多因素分析

在Cox比例風險回歸模型多因素分析中，年齡是DFS的獨立預測因子（P=0.034），完整TURBT與DFS無顯著性相關（P=0.165，表3）。完整TURBT組患者的預后比非完整TURBT組更差，但無顯著性差異（P=0.173，圖1）。

表3 病理T2期膀胱癌患者的DFS多因素分析

3 討論

多項研究證實，雖TURBT徹底與否影響非肌層浸潤性膀胱癌患者術后膀胱灌注的療效，但對患者RC后的預后尚存爭議[1-2,5]。對于肌層浸潤型膀胱癌患者，行RC后，分期下降與良好的預后密切相關，其中病理T2期患者，RC前的單純TURBT導致分期下降與良好預后相關[6-9]。但有研究顯示，對于行RC的患者，完整TURBT對預后的影響作用并不顯著[10]。亦有研究證實，TURBT后的臨床分期T0不等于徹底切除腫瘤（病理分期為T0）[11]。

TURBT徹底性受腫瘤負荷的影響，而腫瘤負荷也與腫瘤預后密切相關[8,10]。研究發現，完整TURBT與更高的降期率相關，進而達到更佳的療效[9]。對于膀胱局部晚期腫瘤，理論上不可能達到完整TURBT，不完整TURBT通常因與病理分期為T3～4相關，這也是預后不良的危險因素[10]。因此，有必要評估局部晚期或不完整TURBT何種是更有效的預后指標，從而指導RC前TURBT的施行。

研究表明，與不完整TURBT相比，局部晚期是膀胱癌預后的更強預測因素[10]，但該研究不可避免地存在一些偏倚，如輔助治療、手術切緣陽性以及完整TURBT相對主觀的定義。因此，本研究針對性的選擇有可能達到完整TURBT的病理分期為T2期的膀胱癌患者，以評價完整TURBT對這些患者RC后療效的影響。對于這些患者，RC可徹底切除原發腫瘤，完整TURBT是否發揮作用將影響臨床實踐。若完整TURBT不能改善這些患者的預后，則應謹慎行事，以避免相關的并發癥；與之相反，則完整TURBT應該在RC之前盡可能完成，以提高腫瘤的治療效果。

本研究發現，完整TURBT與組織學變異和腫瘤大小有關，年齡是DFS的獨立預測因子，完整TURBT、降期均與RC后腫瘤復發無關，這說明病理T2期膀胱癌患者未從完整TURBT中獲益。本研究未包括高于病理T2N0M0分期的患者，因使用完整TURBT亦不能完全切除。同時，為了避免相關的偏倚，本研究排除了行新輔助化療/放療的患者，并且最近1次TURBT和RC之間的間隔時間少于6周。

針對局部晚期膀胱癌患者的新輔助化療研究顯示，降期和完全緩解與良好預后相關，對于病理分期降低的患者，新輔助化療的療效優于單純的TURBT[4，8]，RC前化療和TURBT有助于更好地控制膀胱腫瘤。但在某些患者中，完整TURBT的作用并不重要，較低的病理分期比完整TURBT可更有效地預測預后[10]。除腫瘤病理分期外，輔助治療和手術切緣狀態也影響預后。因以上因素均被排除在外，本研究顯示，完整TURBT與更佳的生存預后無關，診斷性TURBT而不是完整TURBT對準備行RC的患者可能是更好、更安全的選擇。

理論上，完整TURBT可通過減少RC中的腫瘤暴露量，減少腫瘤播散的可能性。此外，完整TURBT與早期腫瘤和較少的腫瘤負荷相關，腫瘤相關因素掩蓋了TURBT對膀胱癌RC后預后的影響作用。有報道顯示，在TURBT中，血液循環中的癌細胞增加，而完整TURBT可能增加癌細胞擴散的風險，特別是在發生膀胱穿孔時[12]。與TURBT相比，RC可以徹底切除膀胱癌，并且比完整TURBT更加可靠[11]。本研究也已經證實，RC前的完整TURBT不能改善病理T2膀胱癌患者的生存率。

在大多數研究中，降期對根治性膀胱切除術后的生存率有重要影響，即使未行新輔助化療的患者也是如此[3-4]。Hautmann等[13]研究發現，腫瘤病理分期為T2aN0的患者生存期，較術前行TURBT降期的患者差。該研究雖為一項大型研究，但未采用多變量分析證實TURBT降低腫瘤分期的作用，并且腫瘤的分期、大小均與生存預后相關。本研究顯示，所有的腫瘤均可行RC完全切除，完整TURBT和降期對治療效果并不重要。

本研究優勢包括排除新輔助/輔助治療、腫瘤分期和手術切緣陽性等偏倚因素，并且對患者進行相對長期的隨訪。但也存在回顧性的局限性，如臨床資料未完全匹配、2次TURBT執行標準不一致等。盡管如此，本研究提供了比較可靠的數據來評估RC前完整TURBT對病理T2期膀胱癌患者的意義。

綜上所述，RC前的完整TURBT與降期率有關，但不會改善病理T2期膀胱癌患者的腫瘤控制效果。對于術前影像學診斷考慮為病理T2期的膀胱癌患者，在RC前可能不需要行完整TURBT。