維甲酸聯(lián)合亞砷酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的療效及對患者血清TAT、TM、PIC 水平的影響

金 英

（佳木斯市中心醫(yī)院血液內(nèi)科，黑龍江 佳木斯 154002）

急性早幼粒細(xì)胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是急性髓細(xì)胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）的一種特殊類型，主要以凝血功能異常及急性早幼粒細(xì)胞增多為特征，病情進(jìn)展迅速、早期會出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血，從而引起出血性感染，增加臨床病死率風(fēng)險，嚴(yán)重威脅患者的健康安全[1，2]。相關(guān)研究顯示[3]，APL 的發(fā)病機(jī)制為染色體異位形成了融合基因，干擾全反式維酸鉀的信號通路，進(jìn)而影響全反式維酸鉀的活性。因此，臨床通常給予維甲酸維持治療，但是單純維甲酸治療容易出現(xiàn)耐藥性，以及彌漫性血管內(nèi)凝血、骨髓抑制等不良反應(yīng)[4]。對此，臨床提出聯(lián)合用藥，其中維甲酸聯(lián)合亞砷酸治療可減少維甲酸用量，降低化療毒性，進(jìn)而一定程度預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生[5]。但維甲酸聯(lián)合亞砷酸治療APL 的有效性、安全性仍然存在爭議[6]，具體的臨床應(yīng)用價值還需要臨床進(jìn)一步探究證實(shí)。本研究結(jié)合2018 年1 月-2019 年1 月于佳木斯市中心醫(yī)院治療的80 例APL 患者臨床資料，觀察維甲酸聯(lián)合亞砷酸治療APL 的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年1 月-2019 年1 月于佳木斯市中心醫(yī)院治療的80 例APL 患者為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各40例。觀察組男22 例，女18 例；年齡9～42 歲，平均年齡（17.31±1.42）歲；病程1 個月～2 年，平均病程（1.21±0.14）年；對照組男21 例，女19 例；年齡8～42歲，平均年齡（13.21±3.53）歲；病程3 個月～2 年，平均病程（1.43±0.20）年。兩組年齡、性別、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中關(guān)于APL 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②初次發(fā)病且未經(jīng)治療者；③臨床資料完整。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①對全反式維甲酸（ATRA）、亞砷酸（ATO）等化療藥物禁忌證者[8]；②心、肝、腎等系統(tǒng)功能不全者；③合并其他惡性腫瘤、血液病史者；④妊娠或哺乳期患者；⑤主動放棄治療者；⑥全身感染性疾病者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 口服維甲酸（山東良福集團(tuán)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083494，規(guī)格：10 mg/片）治療，每次25～45 mg/（m2·d），治療28 d。

1.3.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合亞砷酸（黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990191，規(guī)格：10 mg∶10 ml）治療，1 次/d，每次將10 mg 亞砷酸加入500 ml 生理鹽水，靜脈滴注，時間控制住3～4 h，療程同對照組一致。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組近期療效、凝血功能指標(biāo)[凝血酶－抗凝血酶復(fù)合物（TAT）、血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）、纖溶酶-α2 纖溶酶抑制劑復(fù)合物（PIC）]、臨床指標(biāo)（臨床癥狀緩解、高白細(xì)胞血癥持續(xù)和異常凝血指標(biāo)恢復(fù)時間）血液指標(biāo)（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、早幼粒細(xì)胞比例）、治療1 年和2 年生存率及不良反應(yīng)（骨髓抑制、肝功能異常、惡心嘔吐、皮疹）發(fā)生情況。

1.4.1 近期療效[9，10]完全緩解（CR）：①無白血病細(xì)胞浸潤的癥狀和體征，日常生活不受影響；②外周血中無白血病細(xì)胞，男性血紅蛋白≥100 g/L，女性＞90 g/L，中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L；③骨髓象顯示原粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞≤5%，紅系和巨核細(xì)胞系正常，無骨髓外白血病表現(xiàn)；部分緩解：體征與癥狀有改善，血小板計(jì)數(shù)不低于（50～100）×109/L，外周血中性粒細(xì)胞不低于（0.5～1.5）×109/L；進(jìn)展：以上指標(biāo)均未達(dá)到。總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 所有受試者于清晨空腹采集外周靜脈血液標(biāo)本5 ml，以3500 r/min 離心15 min，分離血漿標(biāo)本置于-80 ℃冰箱保存，嚴(yán)格按照試劑盒及儀器說明書進(jìn)行操作。采用高敏化學(xué)發(fā)光酶免疫測定血清TAT、TM、PIC 水平[11]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組凝血功能指標(biāo)比較 觀察組TAT、TM、PIC水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組凝血功能指標(biāo)比較（）

表2 兩組凝血功能指標(biāo)比較（）

2.3 兩組臨床指標(biāo)比較 觀察組臨床癥狀緩解時間、高白細(xì)胞血癥持續(xù)時間、異常凝血指標(biāo)恢復(fù)時間均短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組臨床指標(biāo)比較（，d）

表3 兩組臨床指標(biāo)比較（，d）

2.4 兩組血清指標(biāo)比較 觀察組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、早幼粒細(xì)胞比例均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清指標(biāo)比較（）

表4 兩組血清指標(biāo)比較（）

2.5 兩組生存率比較 觀察組治療后1、2 年生存率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組生存率比較[n（%）]

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

APL 是急性髓系白血病的一個亞型，具有不同的細(xì)胞遺傳學(xué)、血液病理學(xué)、臨床和分子特征，大多是由15 號染色體上的早幼粒細(xì)胞白血病基因和17號染色體上的維甲酸受體α 基因相互易位所發(fā)生的，會加速早幼粒細(xì)胞的病理性堆積，破壞骨髓并抑制正常造血及凝血功能異常[12，13]。目前該病主要應(yīng)用全反式維甲酸進(jìn)行治療，其可促進(jìn)惡性早幼粒細(xì)胞向成熟粒細(xì)胞的分化[14]。但單獨(dú)應(yīng)用維甲酸緩解維持時間短，容易復(fù)發(fā)，治療效果具有一定的局限性[15]。亞砷酸可調(diào)節(jié)抗氧化酶和活性氧的產(chǎn)生，從而降低過氧化氫酶的表達(dá)水平和活性，同時砷與谷胱甘肽過氧化物酶的巰基相互作用，可抑制谷胱甘肽過氧化物酶的活性[16]。而維甲酸能降解癌蛋白，亞砷酸特異性結(jié)合部分癌蛋白，會誘導(dǎo)APL 細(xì)胞成熟，因此維甲酸聯(lián)合亞坤酸應(yīng)用可增強(qiáng)藥物的敏感性，實(shí)現(xiàn)一定的協(xié)同作用[17]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），表明維甲酸聯(lián)合亞坤酸可提高治療總有效率，實(shí)現(xiàn)理想的治療療效，該結(jié)論與李連文等[18]研究結(jié)果相似，分析認(rèn)為可能是由于維甲酸和亞坤酸互相促進(jìn)作用，通過不同作用機(jī)制，有效阻斷血管形成，減少白細(xì)胞異常增生的發(fā)生，進(jìn)一步提升臨床療效。APL 患者在誘導(dǎo)治療期間進(jìn)行性高白細(xì)胞增多會增加APL 患者發(fā)生早期出血性死亡的發(fā)生率，且凝血障礙、纖維蛋白原水平較低和工作狀態(tài)較差也是早期出血性死亡的危險因素[19]。而TAT、TM、PIC是監(jiān)測血栓前狀態(tài)分子的標(biāo)志物，可動態(tài)反映出血傾向，從而及早采取干預(yù)措施，促進(jìn)患者的康復(fù)，避免和減少患者的損傷[20]。本研究結(jié)果顯示，觀察組TAT、TM、PIC 水平均低于對照組（P＜0.05），表明應(yīng)用維甲酸和亞坤酸聯(lián)合治療可改善APL 患者凝血功能指標(biāo)，促進(jìn)凝血功能恢復(fù)，從而降低彌散性血管內(nèi)凝血的發(fā)生，進(jìn)一步降低出血性感染風(fēng)險，為良好的預(yù)后提供有利條件。

此外，觀察組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、早幼粒細(xì)胞比例均低于對照組（P＜0.05），提示維甲酸聯(lián)合亞坤酸可有效降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)、早幼粒細(xì)胞比例，考慮原因?yàn)閮煞N藥物聯(lián)合治療可通過不同機(jī)制對APL 細(xì)胞凋亡及分化進(jìn)行誘導(dǎo)，從而促進(jìn)患者早幼粒細(xì)胞比例和總白細(xì)胞數(shù)的顯著改善[21]。觀察組治療后1、2 年生存率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明單獨(dú)給藥和維甲酸和亞坤酸聯(lián)合治療對患者1 年和2 年生存期無顯著影響，出現(xiàn)該結(jié)論可能與本研究選取的樣本量、研究時間相關(guān)，具體的影響還需要臨床增加樣本量，延長隨訪時間進(jìn)一步探究。觀察組臨床癥狀緩解時間、高白細(xì)胞血癥持續(xù)時間、異常凝血指標(biāo)恢復(fù)時間均短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明亞砷酸聯(lián)合維甲酸聯(lián)合治療可縮短患者臨床癥狀緩解、高白細(xì)胞持續(xù)以及凝血功能恢復(fù)時間，在較短時間內(nèi)減輕患者的痛苦，促進(jìn)凝血功能恢復(fù)，從而降低出血風(fēng)險。此外，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示維甲酸和亞坤酸聯(lián)合應(yīng)用不會增加不良反應(yīng)發(fā)生幾率，該聯(lián)合給藥方案安全性良好。

綜上所述，亞砷酸聯(lián)合維甲酸治療APL 具有確切的臨床效果，可有效改善凝血功能異常，促進(jìn)凝血功能恢復(fù)，降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)和早幼粒細(xì)胞比例，快速改善臨床癥狀，促進(jìn)異常凝血指標(biāo)恢復(fù)，縮短高白細(xì)胞持續(xù)時間，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，應(yīng)用安全有效。