中西醫結合治療肺癌腦轉移療效與安全性的Meta 分析

吳 倩，王一非

（1.北京智源人工智能研究院，北京 100084；2.中國中醫科學院廣安門醫院南院區急診科，北京 102699）

腦轉移（brain metastases，BMs）是肺癌發病和死亡的重要原因，20%～40%的肺癌患者在其病程中會發生腦轉移[1]，常伴有頭痛、癲癇發作、認知障礙、疲勞和局灶性缺陷等多種癥狀[2]，嚴重影響患者的生活質量，危及患者的生命，預后極差，1 年生存率不足20%[3]，中位總生存期（median overall survival，mOS）不足3～6 個月[4，5]。手術治療、放化療和分子靶向藥物構成了肺癌BMs 患者的治療方案，因診斷時超過70%的患者已有多處轉移，因此目前全腦放射療法（whole brain radiotherapy，WBRT）是肺癌BMs患者使用最廣泛的療法[6]，但其會導致嚴重的不良反應，包括神經內分泌功能障礙和進行性癡呆等[7]。西醫治療方案雖然對BMs 的治療有益，但預后較差，中醫藥可以改善患者的生活質量，但缺乏有效的評價體系限制了其發展。雖然中西醫結合治療肺癌BMs 在改善臨床癥狀[8，9]、減輕放化療副作用[8-10]、提高生活質量[8，11，12]和延長生存率[9]方面都起到重要作用，但同時還存在用藥規范、療效標準、辨證分型不統一等問題，且缺少大樣本的臨床試驗及有效的評價體系。基于此，本研究對中西醫結合治療肺癌BMs 的療效及安全性進行Meta 分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①研究類型：僅納入隨機對照試驗（randomised controlled trial，RCT）；②研究對象：患者經組織學或細胞學證實為肺癌，并已通過CT 或MRI 診斷為BMs，且患者年齡，民族或性別等沒有限制；③干預措施：試驗組為中西醫結合治療組，對照組為單純西醫治療組；④結局指標：主要結局指標包括客觀緩解率（objective response rate，ORR）[按照世界衛生組織（WHO）實體瘤客觀療效通用評價指標，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、進展（SD）、惡化（PD），其中CR：可見腫瘤病灶完全消失，維持4周以上；PR：腫瘤目標病灶的最大直徑總和減小50%以上，無其他增大病灶及新病灶出現，維持4 周以上；ORR=（CR+PR）/總例數×100%]和半年生存率、1 年生存率；次要結局指標包括生活質量[采用卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分作為評判標準，改善指治療后KPS 評分較前增加10 分以上]和不良反應（皮疹、腹瀉、惡心嘔吐和轉氨酶升高）。

1.2 排除標準 ①綜述、會議摘要、個案報道、系統評價、短篇；②非RCT 研究、缺乏完整準確數據的研究、數據結果存在明顯錯誤的研究。

1.3 檢索策略 根據不同的數據庫中建立不同的搜索策略，時間從建庫至2020 年5 月30 日，語種不限制，搜索內容如下：PubMed（1950-2020 年），Embase（1985-2020 年），中國生物醫學數據庫（CBM，1979-2020 年），中國知網數據庫（CNKI，1978-2020 年），維普中文期刊數據庫（VIP，1985-2020 年）和萬方數據庫（1990-2020 年）。制定包括主題詞和自由詞在內的全面搜索策略，英文檢索詞：“Lung Neoplasms”“Pulmonary Neoplasms”“Neoplasm，Lung”“Brain metastasis”“Integrated traditional Chinese AND Western Medicine”等。中文檢索詞：“肺癌腦轉移瘤”“肺癌腦轉移”“腦轉移瘤”“肺腫瘤”“肺癌”“腦轉移”“中西醫”“中西醫結合”等。

1.4 篩選流程 將每個數據庫的搜索結果進行合并，并且重復文獻由NoteExpress3.2 刪除。根據納入標準，2 名研究者將通過獨立評估標題和摘要來選擇可能合格的研究，隨后另2 名研究者將閱讀所納入研究的全文，并相互交流以作最后選擇。若出現以下情況，則這類研究將被刪除：①非RCT，不符合研究要求的干預方法；②RCT 但不符合納入標準，并且沒有提取數據。篩選期間有任何分歧，將與第3 審查者討論解決。整個選擇過程將以PRISMA 流程圖呈現。

1.5 數據提取 2 名研究人員將使用預定義的形式獨立進行數據提取，該形式包括8 部分：第一作者、出版年份、參與者樣本量、年齡、性別、病理類型、干預方法和結局指標。若出現差異，第3 審核者將做出最終決定。如果某些信息不足，將嘗試與原始試驗的作者聯系，假設作者沒有回應，則該研究將被丟棄，僅對可用數據進行分析。

1.6 質量評估 根據《Cochrane 干預措施系統回顧手冊》V.5.1.0 的標準[13]，納入研究的質量評估將基于以下7 個領域：隨機序列、參與者和研究人員的盲法、分配隱藏、結果的盲法、選擇性報告、不完整的結果數據以及其他偏倚來源。依據評價結果，將偏倚風險獨立分為3 類：“高風險”“低風險”和“不清楚風險”。如有分歧，將通過集體討論達成共識。

1.7 統計學分析 使用5.3 版的Reviewing Manager（RevMan 5.3）軟件進行數據分析。根據數據類型采用不同的方法進行評估，分類變量如ORR、生活質量及不良反應等均采用優勢比（OR）及95%置信區間（95%CI）。當文獻研究數量≥10 篇時，用Begg 漏斗圖評估發表偏倚。

1.8 異質性評估 各研究之間的統計異質性將通過Q檢驗和I2進行評估。若P≥0.10 和I2≤50%，表明各研究間異質檢測沒有顯著意義，則使用固定效應模型；若I2＞50%或P＜0.1，表明各研究間異質性較大，則使用隨機效應模型，并對可能導致異質性的因素進行敏感性分析和亞組分析，以探索異質性的來源。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索和篩選結果 初步檢索共24 篇，剔除重復7 篇研究，初篩后剔除1 篇系統評價研究，閱讀摘要后剔除6 篇研究內容不吻合文章，閱讀全文后剔除3 篇結局指標不一致文章，最終納入7篇文獻[14-20]。流程圖見圖1。

圖1 文獻檢索與篩選流程

2.2 文獻基本特征 納入7 篇文獻，共494 例肺癌BMs 患者。試驗組即接受中西醫結合治療269 例，對照組即接受單純西醫治療225 例。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 文獻質量評價 本研究納入的7 篇文獻均在國內進行，均為RCT 研究。2 篇文獻[14，17]清楚地描述了隨機數字表法，7 篇文獻均未提及分配隱藏與盲法，無數據缺失情況，未發現選擇性報告偏倚及其他偏倚。質量評價見圖2。

圖2 納入研究偏倚風險

圖2 納入研究偏倚風險（續）

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 兩組ORR 比較 納入的7 篇文獻[14-20]均報道了ORR，均參考WHO 實體腫瘤療效評價標準評判，7 篇文獻均不具有異質性（I2=0，P=0.95），選擇固定效應模型，結果顯示試驗組ORR 高于對照組，差異有統計學意義（OR=3.82，95%CI：2.52～5.81，P＜0.01），見圖3。

圖3 兩組ORR 比較的森林圖

2.4.2 兩組半年生存率比較 共2 篇文獻[18，19]報道了半年生存率，均不具有異質性（I2=0，P=0.57），選擇固定效應模型，結果顯示試驗組與對照組半年生存率比較，差異無統計學意義（OR=2.71，95%CI：1.24～5.94，P=0.01），見圖4。

圖4 兩組半年生存率比較的森林圖

2.4.3 兩組1 年生存率比較 共2 篇文獻[18，19]報道了1 年生存率，均不具有異質性（I2=17%，P=0.27），選擇固定效應模型，結果顯示試驗組1 年生存率高于對照組，差異有統計學意義（OR=2.57，95%CI：1.15～5.72，P＜0.01），見圖5。

圖5 兩組1 年生存率比較的森林圖

2.4.4 兩組生活質量比較 共4 篇文獻[14，15，16，20]報道了生活質量，均采用KPS 功能狀態評分作為評判標準，且不具有異質性（I2=0，P=0.41），選擇固定效應模型，結果顯示試驗組生活質量高于對照組，差異有統計學意義（OR=5.37，95%CI：2.97～9.70，P＜0.01），見圖6。

圖6 兩組生活質量比較的森林圖

2.4.5 兩組不良反應比較 僅有蘇瓊等[16]報道了接受中西醫結合治療組不良反應發生率（皮疹13 例、腹瀉10 例、惡心嘔吐7 例、轉氨酶升高2 例）低于接受單純西醫治療組（皮疹19 例、腹瀉11 例、惡心嘔吐8例、轉氨酶升高4 例），差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.5 發表偏倚分析 共納入7 篇文獻，數量＜10 篇，因此不適合將漏斗圖用于發表偏倚分析。

3 討論

肺癌BMs 的發生多在肺癌晚期階段，患者的生存時間短，死亡率高，自然生存時間僅1～2 個月[21]。腦轉移瘤的治療目的在于縮小腫瘤，延長生存時間，消除或減輕痛苦。放化療和手術在對減少腦轉移具有明確的作用，但是由于70%的腦轉移是多發性的，手術難以徹底切除，而且術后復發率仍高達34%[22]。另外，手術切除會給患者帶來各種傷害和并發癥，術后需要其他方法配合治療來提高療效[23]，臨床應用中存在一定的局限性，因此迫切需要其他方法聯合治療。

中西醫結合治療肺癌BMs 可以通過兩種療法的協同作用改善治療效果，減少不良反應發生幾率。田鋒奇等[14]研究顯示，中西醫結合治療和單純西醫治療肺癌BMs 的有效率分別為81.0%和50.0%（P＜0.05）。張太平等[15]研究顯示，中西醫結合治療肺癌腦轉移頭痛患者的頭痛緩解率為79.55%，高于常規治療患者的43.18%（P＜0.05）。由此可見，中西醫結合治療不僅可以延長生存時間，還能顯著提高生活質量，表明中西醫結合治療具有明顯優勢。本次Meta 分析通過比較中西醫結合治療與單純西醫治療肺癌BMs 的療效及安全性差異，結果顯示接受中西醫結合治療患者的ORR（OR=3.82，95%CI：2.52～5.81，P＜0.01）、1 年生存率（OR=2.43，95%CI：1.26～4.65，P＜0.01）和生活質量（OR=5.37，95%CI：2.97～9.70，P＜0.01）均優于接受單純西醫治療患者，提示與單純西醫治療相比，中西醫結合治療不僅能提高治療效果，延長生存時間，還能改善生活質量。安全性方面，與單純西醫治療相比，中西醫結合治療并未增加皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、轉氨酶升高不良反應的發生率，安全性在可控范圍內。本研究的局限性：首先，納入研究中使用的隨機方法的報道不足或RCT的方法學質量較差，2 項研究[14，17]描述了具體的隨機方法；其次，納入的研究多數都包括小樣本量，尤其是納入研究中不良事件的報道不足，僅有1 項研究[16]報告了不良反應，且報告簡短，提供的信息有限，因此難以全面客觀地評估中西醫結合治療肺癌BMs 的療效性和安全性；同時所有研究均未提供隱藏和結局明細的詳細信息，難以判斷選擇性報告偏倚；最后，所有符合標準的研究均來自我國，這可能會限制研究結果的可推廣性。

盡管本次Meta 分析存在許多不足之處，但仍然可以明確與單純西醫治療相比，中西醫結合治療肺癌BMs 在提高近遠期有效率、改善生活質量、提高生存期方面具有明顯優勢。在安全性方面，盡管只有1 篇文獻報道了不良事件的發生，但安全性仍在可接受的范圍內，在一定程度上為中西醫結合治療在肺癌BMs 中的安全性提供了可靠依據。由于本研究結果受到已發表研究質量的限制，需要進一步的臨床試驗。因此，研究設計應在方法學上嚴格文獻入選標準，比如確保適當地分配隱藏，對結果評估者的盲法；此外，還應擴大樣本量，重視監測不良事件的報告，以最大程度地減少中西醫結合治療肺癌BMs 療效與安全性結果的偏倚。