褪黑素在兒童臨床應(yīng)用中的研究進展

呂紅艷

(濟寧市第一人民醫(yī)院兒科，山東 濟寧 272000)

褪黑素(melatonin，簡寫為MT)為由人類和哺乳動物的腦松果體分泌的神經(jīng)胺類激素之一[1-2]。褪黑素(CAS：73-31-4)[3]化學(xué)名是N-[2-(5-甲氧基-3-吲哚)乙基]乙酰胺，從化學(xué)結(jié)構(gòu)(見圖1)上看，屬于吲哚雜環(huán)類化合物，為5-羥色胺的化學(xué)衍生物。褪黑素常被用于化妝品，利用的是其減少皮膚色素含量的功能。但是褪黑素的作用并非像它的名字那樣簡單到只是減少皮膚色素的含量，最廣為人知的作用是改善睡眠質(zhì)量[1-2,4-5]，主要表現(xiàn)為入睡時間縮短，深睡眠階段時間延長，次日喚醒閾值明顯下降。近年來，隨著科學(xué)研究的不斷深入和臨床應(yīng)用的不斷探索，褪黑素的功能多樣性被逐漸發(fā)現(xiàn)[6-13]。褪黑素通過參與抗氧化循環(huán)預(yù)防細胞的自由基損傷，是優(yōu)秀的內(nèi)源性自由基淬滅劑[14]。此外，基礎(chǔ)研究還發(fā)現(xiàn)，褪黑素對神經(jīng)系統(tǒng)[8-10]、免疫系統(tǒng)[11]、心血管系統(tǒng)[12-13]均具有調(diào)節(jié)作用。

圖1 褪黑素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

褪黑素在我國并不是藥品，作為改善睡眠質(zhì)量的成分應(yīng)用于保健食品。含褪黑素的產(chǎn)品均以保健食品類別注冊申請，獲得“國食健字”批準文號。在美國和英國，褪黑素作為藥品被收錄至《美國藥典》和《英國藥典》。以《美國藥典》(USP43-NF38)[3]對褪黑素的藥典標準為例(見表1)，藥典標準對褪黑素的有關(guān)物質(zhì)進行了詳細規(guī)定，要求單個雜質(zhì)不大于0.1%，總雜質(zhì)不大于1.0%。根據(jù)我國2021年發(fā)布的《保健食品原料目錄》(見表2)，褪黑素每日用量1～3 mg，適宜成人，不適宜少年兒童、孕婦、乳母，其主要功效仍然是改善睡眠，但也明確提出了自身免疫癥(類風(fēng)濕等)及甲亢患者慎用的注意事項。從《保健食品原料目錄》中關(guān)于褪黑素的規(guī)定可知，褪黑素雖然是保健成分，但是其適用人群只是成人，基于兒童用藥的謹慎性原則，兒童被列為不適宜人群。目前，褪黑素在兒童臨床的應(yīng)用和研究比較少，有3篇綜述關(guān)注了褪黑素在兒童治療方面的一些進展。早在2004年，吳楠等[15]綜述了褪黑素在兒童用藥中的使用建議及用藥檢測，指出是一種潛在的既有效又安全的藥物。金偉琦等[16]重點綜述了褪黑素在兒童中的采樣及其檢測方法，為研究褪黑素對兒童臨床的應(yīng)用提供了方法。王瀞萩等[17]對孤獨癥譜系障礙(ASD)兒童睡眠問題及其與褪黑素之間的相關(guān)性、有效性和安全性問題進行了綜述，為制定有效的治療方案改善ASD兒童的睡眠問題提供理論依據(jù)。由于褪黑素在臨床應(yīng)用人群的特定使用要求，其在兒童臨床方面的應(yīng)用及研究發(fā)展較慢，并非所有的影響兒童睡眠問題的疾病都可以使用褪黑素治療或輔助治療，本文綜述國內(nèi)褪黑素在兒童臨床方面的應(yīng)用及研究進展，為其臨床用藥提供指導(dǎo)和經(jīng)驗。

表1 《美國藥典》(USP43-NF38)對褪黑素的藥品標準

表2 2021年《保健食品原料目錄》中關(guān)于褪黑素的規(guī)定

1 褪黑素含量與某些兒童疾病之間的關(guān)系

1.1 正常兒童褪黑素與年齡的關(guān)系 一般來說，褪黑素的含量在同一個體有較高穩(wěn)定性，也有較好的日間可重復(fù)性，但是在不同的個體之間褪黑素的含量差異比較大，與個體的生活方式、身體素質(zhì)(包括性別、體重)、遺傳因素都有相關(guān)性。趙景鑫等[18]研究了正常兒童及青少年人群的褪黑素分泌規(guī)律，通過測量并收集810名4～18歲兒童青少年尿液中褪黑素的主要代謝產(chǎn)物-6-羥基硫酸褪黑素的含量值，制訂正常兒童體內(nèi)6-羥基硫酸褪黑素水平的參考數(shù)值。作者根據(jù)其變化規(guī)律可以分組，測量的不同年齡段、不同性別的兒童青少年尿液中6-羥基硫酸褪黑素的數(shù)值詳見表3。

通過分析表3中的數(shù)據(jù)，我們可以得出如下結(jié)論，正常兒童及青少年體內(nèi)的褪黑素的含量變化與個體所處的生長發(fā)育的階段有緊密聯(lián)系，即使是不同性別的個體在特定的年齡階段內(nèi)也有較大差異。總體來說，從4～18歲，體內(nèi)褪黑素含量會隨著年齡的增長而有所下降。在兒童期褪黑素的水平較高，青春期開始的前后都會顯著降低,而到了青春期體內(nèi)褪黑素穩(wěn)定在較低水平。對于男童和女童之間褪黑素的含量也有不同，相同年齡段，女童體內(nèi)褪黑素水平要高于男童約20～30個單位。

基于810個測量樣本，作者成功制定了不同年齡段、不同性別的兒童青少年尿液中6-羥基硫酸褪黑素的參考值。這些重要的臨床測量數(shù)據(jù)提示我們，可以通過檢測尿液中的6-羥基硫酸褪黑素的含量定量評價兒童的睡眠質(zhì)量，為我們臨床使用褪黑素調(diào)控睡眠質(zhì)量提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。尿液檢測的方法比靜脈抽血檢測更簡便、無創(chuàng)、可接受程度高，適用于兒童這一個階段的診斷治療。同時，也應(yīng)清晰地認識到，不同年齡段、不同性別的兒童青少年的參考值是有較大區(qū)別的，應(yīng)分門別類、制定詳細的褪黑素用藥指導(dǎo)方案。

1.2 兒童哮喘與血清褪黑素及環(huán)氧化酶-2水平的相關(guān)性 哮喘(asthma)是一種慢性炎癥性肺部疾病，該炎癥是多細胞和分子相互作用、相互調(diào)節(jié)的復(fù)雜現(xiàn)象。由于褪黑素、環(huán)氧化酶-2(COX-2)在機體炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮著重要作用，蔣紅等[19]以血清中褪黑素和COX-2的水平為標志物，檢測其在哮喘發(fā)作期時的體內(nèi)含量，研究MT和COX-2在哮喘患兒發(fā)病過程中的潛在作用及內(nèi)在關(guān)系。作者采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測哮喘發(fā)作期兒童血清標本中褪黑素及環(huán)氧化酶-2水平，并進行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果顯示，哮喘組血清褪黑素水平[(2.44±0.83)pg·mL-1]較對照組[(4.48±1.11)pg·mL-1]降低，哮喘組血清褪黑素與環(huán)氧化酶-2呈顯著負相關(guān)，血清環(huán)氧化酶-2水平[(57.26±7.92)IU·L-1]較對照組[(46.87±19.41)IU·L-1]升高。褪黑素控制著COX-2的轉(zhuǎn)錄及表達，是COX-2的特異性阻滯劑。研究數(shù)據(jù)表明，與對照組相比較，哮喘組兒童在哮喘發(fā)作時，體內(nèi)血清中褪黑素的水平降低，而COX-2水平明顯升高。研究數(shù)據(jù)提示，血清中褪黑素、COX-2可能與兒童的哮喘發(fā)作相關(guān)，哮喘發(fā)作的時候機體所處的病理內(nèi)環(huán)境可能導(dǎo)致體內(nèi)褪黑素的降低。哮喘組的血清褪黑素與COX-2之間呈明顯的負相關(guān)表明，血清褪黑素可能是下調(diào)COX-2水平的重要因素之一，在缺乏褪黑素時，COX-2的高表達極可能是導(dǎo)致哮喘發(fā)作時氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性的原因之一。實驗結(jié)果還提示我們由于哮喘組患兒哮喘發(fā)作時褪黑素水平降低，可以臨床使用外源性MT以補充體內(nèi)缺失的部分褪黑素，一方面可以改善兒童的睡眠質(zhì)量，另一方面補充的MT可以通過抑制機體內(nèi)COX-2來減輕哮喘癥狀，對于外源性MT能否達到上述預(yù)期效果，尚需進一步臨床數(shù)據(jù)證實。

1.3 全身麻醉與兒童鼾癥術(shù)后體內(nèi)褪黑素水平的相關(guān)性 全身麻醉是麻醉藥進入體內(nèi)產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)暫時抑制一種狀態(tài)，簡稱全麻。很多麻醉藥通過與GABA(中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種主要的神經(jīng)遞質(zhì))受體作用，全麻的抑制作用是完全可逆的過程，當(dāng)藥物分子在體內(nèi)被代謝或者從體內(nèi)排出后，患者逐漸恢復(fù)神志及各種身體反射。目前關(guān)于全麻對患兒手術(shù)后的睡眠質(zhì)量的影響仍不清楚。邱倩琪等[20]評價了20例全麻對鼾癥患兒術(shù)后褪黑素水平及分泌情況的影響，為指導(dǎo)鼾癥兒童全麻術(shù)后的睡眠調(diào)節(jié)提供科學(xué)依據(jù)。檢測數(shù)據(jù)表明，20名患兒的唾液褪黑素水平術(shù)后早7時比術(shù)前7 h有所降低，褪黑素水平在術(shù)后第2天的早7時實現(xiàn)恢復(fù)，第3 天早7時的唾液褪黑素水平均超過3 pg·mL-1。20名患兒全麻術(shù)后的當(dāng)晚睡眠時長有所減少，與褪黑素在術(shù)后的清晨分泌量較手術(shù)前降低相關(guān)，推測可能的原因是全麻藥物導(dǎo)致的晝夜節(jié)律改變，進一步降低了體內(nèi)褪黑素的分泌。另外，褪黑素在體內(nèi)具有抗炎、促進傷口愈合的生理作用，手術(shù)后的炎性因子也會消耗患兒內(nèi)源性褪黑素分子，使全麻術(shù)后次日清晨褪黑素的分泌量有所降低。作者的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，即使是全麻手術(shù)后患兒體內(nèi)褪黑素的分泌受到了影響，但褪黑素水平依然大于3 pg·mL-1，提示我們可以在上午時刻進行患兒的全麻手術(shù)，當(dāng)晚體內(nèi)褪黑素水平與術(shù)前相比分泌降低，但是夜晚不會抑制褪黑素的分泌造成患兒睡眠障礙。

1.4 褪黑素在兒童心力衰竭中的作用 在成人的臨床領(lǐng)域，心力衰竭研究一直是科學(xué)家的研究熱點，發(fā)展較為迅速，但是在兒童的心血管研究方面，關(guān)于心力衰竭的相關(guān)臨床研究極為缺乏。褪黑素是一種強有力的內(nèi)源性抗氧化劑，具有保護心血管系統(tǒng)、降低血壓、改善心臟肥大、保護心肌細胞等方面都有重要作用，那么褪黑素對兒童心力衰竭是否具有保護作用？吳瑤等[21-23]嘗試回答上述科學(xué)問題。擬基于臨床收集的心力衰竭兒童的血清展開研究，采用ELISA法測量血清中褪黑素含量，探討褪黑素在兒童心力衰竭中的保護作用。研究結(jié)果表明，在重度心衰兒童血清中褪黑素水平(P=0.031)均明顯高于輕中度心衰兒童及正常對照組兒童。與成人的臨床表現(xiàn)有所不同，重度心衰兒童體內(nèi)褪黑素的表達有明顯升高的現(xiàn)象，這些重要的臨床數(shù)據(jù)提示我們，在兒童心衰方面，褪黑素(MT)的作用機制可能與成人有明顯差異，或可能為心衰病理過程中褪黑素的代償性升高。

1.5 注意缺陷多動障礙兒童血清一氧化氮及褪黑素水平研究 臨床上及科研上對于注意缺陷多動障礙(ADHD)的發(fā)病機制仍不明確，雖然有研究表明ADHD患者體內(nèi)存在著氧化-抗氧化狀態(tài)的失衡，氧化損傷、氧化應(yīng)激極可能與ADHD的發(fā)病有關(guān)。對于ADHD患兒體內(nèi)的血清一氧化氮水平的變化，文獻報道仍然存在著不同的觀點。另外，褪黑素通過參與抗氧化循環(huán)預(yù)防細胞的自由基損傷，是優(yōu)秀的內(nèi)源性自由基淬滅劑，從抗氧化劑的角度研究ADHD患兒與血清褪黑素水平之間的相關(guān)性仍沒有報道。龍雪蓉等[24]通過測定ADHD患兒體內(nèi)血清一氧化氮、褪黑素水平，嘗試了解ADHD患兒體內(nèi)的氧化-抗氧化水平的變化情況，從而為兒童ADHD疾病的早期臨床診斷及藥物治療提供重要依據(jù)。

作者選取了59例ADHD患兒和39例健康兒童作為臨床研究對象。通過采集研究對象的靜脈血，利用ELISA試劑盒來檢測血清中一氧化氮、褪黑素的水平，收集檢測數(shù)據(jù)，完成統(tǒng)計學(xué)分析。研究數(shù)據(jù)表明，ADHD組的血清一氧化氮及褪黑素的水平均明顯高于對照組。但是，對于兩組血清一氧化氮與褪黑素的比值，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.234)。ADHD兒童的血清一氧化氮及褪黑素水平有所升高，但在各亞型之間，血清一氧化氮及褪黑素水平以及一氧化氮與褪黑素比值無差異。上述現(xiàn)象提示血清一氧化氮、褪黑素水平可能與ADHD的發(fā)病有相關(guān)性，但不能使用血清一氧化氮、褪黑素水平來判斷ADHD分型。此外，研究還發(fā)現(xiàn)家族史對ADHD患兒血清一氧化氮、褪黑素水平以及一氧化氮與褪黑素比值均無影響。上述臨床現(xiàn)象表明ADHD患兒的血清一氧化氮、褪黑素水平與遺傳因素可能無關(guān)，由于缺少足夠的證據(jù)，我們同樣也不能夠判斷遺傳因素與ADHD發(fā)病之間的關(guān)系。

2 褪黑素在兒童臨床的用藥

2.1 褪黑素對兒童特應(yīng)性皮炎病情嚴重程度及睡眠質(zhì)量的影響 特應(yīng)性皮炎是一種慢性炎癥性皮膚病，兒童群體的患病率大約為13%，臨床一般表現(xiàn)為劇烈的瘙癢及其引起的睡眠障礙，嚴重影響者患兒的心理與健康。目前，特應(yīng)性皮炎的臨床治療首要目標是消除或緩解皮膚瘙癢、睡眠障礙等臨床癥狀，減少或者預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，最終改善特應(yīng)性皮炎患兒的睡眠質(zhì)量及提高其生活質(zhì)量。楊梅等[25]臨床研究了服用褪黑素對特應(yīng)性皮炎患兒的病情的嚴重程度和睡眠質(zhì)量之間的相關(guān)性。以142例特應(yīng)性皮炎患兒為研究對象，71例對照組外用糖皮質(zhì)激素，71例研究組在對照組基礎(chǔ)上加用褪黑素，連續(xù)治療兩周。對比兩組患兒治療前后病情嚴重程度評分、睡眠結(jié)構(gòu)、皮膚生理指標。研究結(jié)果表明，使用外源性褪黑素來輔助治療兒童特應(yīng)性皮炎能夠減輕患兒病情的嚴重程度，提升睡眠質(zhì)量，同時有助于促進恢復(fù)皮膚屏障，是一種安全可靠的治療手段，值得全面推廣。

2.2 褪黑素用于治療孤獨癥譜系障礙兒童睡眠障礙有效性分析 兒童孤獨癥譜系障礙(ASD)是一種比較嚴重的精神發(fā)育障礙性疾病，臨床表現(xiàn)為患兒有語言及社交障礙、刻板興趣，屬于廣泛性發(fā)育障礙的一種亞型。目前的臨床數(shù)據(jù)表明，約44%～83%ASD患兒伴隨有睡眠障礙，遠遠高于正常發(fā)育兒童的睡眠障礙發(fā)病率。臨床上，對伴有睡眠障礙的ASD患兒的藥物治療主要以服用外源性褪黑素為主。由于不同課題組對于樣本數(shù)量、研究方式、數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法等有所不同，對服用褪黑素治療ASD患兒的睡眠障礙的療效評價不一。陳涵彬等[26-27]使用薈萃(Meta)的數(shù)據(jù)處理方法對已經(jīng)發(fā)表的典型隨機對照試驗進行科學(xué)分析，研究服用褪黑素來治療ASD患兒睡眠障礙是否有效，為臨床用藥提供參考。通過檢索文獻，案例篩選，作者共篩選樣本量397例。選擇固定效應(yīng)模型，試驗組對ASD兒童睡眠潛伏期的縮短效果優(yōu)于對照組，試驗組對ASD兒童夜間醒來次數(shù)的減少效果優(yōu)于對照組，試驗組延長ASD兒童總睡眠時間的效果優(yōu)于對照組。研究數(shù)據(jù)表明使用外源性褪黑素來改善ASD兒童睡眠障礙、提升睡眠質(zhì)量方面具有一定療效，表現(xiàn)為睡眠潛伏期有所縮短，夜間醒來的次數(shù)相對減少、總睡眠時間明顯延長。

2.3 褪黑素治療腦損傷兒童睡眠障礙的療效觀察 腦損傷兒童中有相當(dāng)一大部分存在睡眠問題，主要表現(xiàn)為睡眠時間短、夜醒次數(shù)多、睡覺前抵觸、睡眠潛伏期長等等。近年來，第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院兒科在臨床使用褪黑素來治療及改善腦損傷患兒的睡眠障礙方面取得顯著療效。吳至鳳等[28]統(tǒng)計了所在科室2.5～8.5歲的腦損傷患者共68例，具體包括34例腦性癱瘓患兒、10例自閉癥患兒、24例精神運動發(fā)育遲滯患兒，探討外源性褪黑素應(yīng)用于腦損傷患兒睡眠障礙的效果。所有病例于每晚臨睡前30 min服用3 mg褪黑素，如果1周沒有效果，將褪黑素用藥量增加至每晚6 mg；如果2周沒有效果，將褪黑素用藥量增加至9 mg/每晚。采用兒童睡眠習(xí)慣問卷(CSHQ)觀察各睡眠指標在治療前后的相對變化。問卷數(shù)據(jù)表明患兒在褪黑素用藥后起效很快，腦損傷患兒治療2～3周時間后睡眠抵觸的情形有所改善，睡眠潛伏期的相對縮短，夜間醒來的次數(shù)明顯減少，CSHQ總分較前降低。大部分患兒服用褪黑素改善睡眠質(zhì)量的療效顯著，并且沒有發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，另外，部分患兒在褪黑素用藥后，白天容易激惹、情緒不易控制的情況有所好轉(zhuǎn)。

2.4 褪黑素作為睡眠誘導(dǎo)劑在兒童睡眠腦電圖檢查中的應(yīng)用 在兒科腦電圖檢查的日常工作中，一個常見且棘手的情況是患兒不配合檢查。目前，國內(nèi)醫(yī)院對不合作的患兒嘗試誘導(dǎo)入睡，一般在腦電圖檢查前通過口服水合氯醛或灌腸來誘導(dǎo)入睡。我們都知道，水合氯醛是具有刺鼻的辛辣氣味有毒化合物，即使是成人，口服水合氯醛很容易惡心嘔吐，并且水合氯醛誘導(dǎo)入睡有過長的易困倦時間；另一種灌腸方案可能會損傷患兒的腸道黏膜進而引起血便，很難被患兒及其家長所接受。褪黑素作為一種純天然的、安全可靠的神經(jīng)胺類的激素，有效調(diào)節(jié)人體的睡眠節(jié)律，吳至鳳等[29]采用外源性褪黑素來誘導(dǎo)兒童入睡后檢查睡眠腦電圖，研究發(fā)現(xiàn)該方法非常安全有效、是一種對腦電波背景活動影響更小的睡眠誘導(dǎo)方法。

作者以206例就診需做腦電圖檢查且不合作的患兒作為研究對象，使用水合氯醛誘導(dǎo)入眠，半數(shù)使用褪黑素誘導(dǎo)入眠。所有病例于檢查前30 min服用褪黑素或水合氯醛合劑，并記錄病情診斷、睡眠潛伏期、睡眠持續(xù)時間、困倦時間、對腦電波的影響及不良反應(yīng)。

統(tǒng)計結(jié)果顯示，褪黑素成功誘導(dǎo)入睡較水合氯醛低(76% vs 90%)。入睡成功的患兒，褪黑素和水合氯醛的入睡潛伏期無明顯差異，但是與水合氯醛組相比，褪黑素組睡眠的持續(xù)時間一級困倦的時間較短。同時，水合氯醛對腦電背景活動的β快波活動的影響較褪黑素增多(18% vs 6%)。97例水合氯醛組患兒中，有16例惡心嘔吐，1例出現(xiàn)了行走不協(xié)調(diào)；109例褪黑素組患兒中，有4例表現(xiàn)興奮；除上述不良反應(yīng)外，兩組共206例患兒均沒發(fā)生其他的不良反應(yīng)。統(tǒng)計結(jié)果顯示，服用褪黑素來誘導(dǎo)患兒睡眠的成功率雖然是較口服水合氯醛的方法低，但是服用褪黑素的患兒的睡眠時間以及困倦時間都較短，對腦電β快波的活動干擾比較少，沒有出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)，可作為睡眠誘導(dǎo)劑的一個選擇。

3 總結(jié)

本文一方面綜述了褪黑素含量與某些兒童疾病之間的關(guān)系，如哮喘兒童在哮喘發(fā)作時褪黑素水平降低，全身麻醉對4～6歲鼾癥兒童手術(shù)后首夜MT的分泌有所影響但沒有抑制表現(xiàn)，褪黑素在重度心衰兒童的體內(nèi)表達明顯升高，注意缺陷多動障礙兒童血清內(nèi)一氧化氮及褪黑素含量比正常兒童高，這些重要的臨床數(shù)據(jù)為褪黑素在上述疾病中的治療提供基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)。另一方面，本文綜述了褪黑素用于兒童特應(yīng)性皮炎病、孤獨癥譜系障礙兒童睡眠障礙、腦損傷兒童睡眠障礙、兒童睡眠腦電圖檢查的睡眠誘導(dǎo)劑，臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)均顯示在兒童睡眠障礙治療方面，褪黑素是一種安全有效、效果顯著的藥物。上述臨床研究數(shù)據(jù)雖然為褪黑素在兒童臨床研究的應(yīng)用提供了支持數(shù)據(jù)，但是褪黑素對兒童睡眠障礙治療及身體健康方面的副作用還缺少系統(tǒng)地研究，全面探索褪黑素水平與兒童重要的生理功能發(fā)育之間的相關(guān)性是未來重要的研究方向。