氟康唑預防早產兒侵襲性念珠菌病的研究進展

王宏虹,何靜,于橋愛,蔣永江,黃玉玲

(1.柳州市婦幼保健院藥學部，廣西科技大學附屬婦產醫院、兒童醫院藥學部，廣西 柳州 545001;2.廣西醫科大學公共衛生學院，廣西 南寧 530021；3.廣西基因組與個體化醫學重點實驗室，廣西基因組與個體化醫學協同創新中心，廣西高等學校重點實驗室，廣西 南寧530021;4.柳州市婦幼保健院醫學檢驗科，廣西 柳州 545001;5.柳州市婦幼保健院新生兒科，廣西 柳州 545001)

隨著我國二胎、三胎政策不斷開放，高齡孕產婦、多胎妊娠、妊娠期并發癥人數逐年增加，新生兒早產率持續上升[1]。早產兒因皮膚、胃腸道黏膜屏障功能差，免疫功能低下，常需較長時間使用中心靜脈置管、腸外營養、機械通氣等侵入性操作及接受類固醇、廣譜抗菌藥物治療，發生真菌感染的危險性較高[2]。侵襲性念珠菌病(IC)約占早產兒院內感染的10%，新生兒重癥監護病房(NICU)的發病率為0.5%～20%，不同地區差別較大，死亡率高達30%，存活患兒常存在體格發育緩慢以及神經發育障礙，產生巨大的疾病負擔[3]。

氟康唑是三唑類廣譜抗真菌藥，抑制真菌細胞膜麥角固醇合成，大部分真菌對其敏感，是預防和治療新生兒真菌感染的首選用藥。早產兒IC臨床表現缺乏特異性，氟康唑預防早產兒IC的給藥方案及耐藥問題仍存在爭議。本文就早產兒IC預防用氟康唑的有效性、安全性研究進展進行綜述，為臨床用藥提供參考。

1 念珠菌對氟康唑的耐藥現狀

IC常在早產兒出生后的第三周發生，可來自于母親的垂直傳播，及院內接觸、靜脈導管或機械通氣導管水平傳播，在NICU入院后的4周內，約77.1%的早產兒出現皮膚和黏膜念珠菌定植。念珠菌在黏膜或材料表面形成生物膜，防止機體滲透保護及抗真菌藥、宿主細胞的免疫反應，維持毒力。中國早產兒念珠菌感染以白色念珠菌為主，其次是光滑念珠菌，在極低出生體重兒中死亡率高，更高胎齡和出生體重的患兒更易發生光滑念珠菌感染[4-6]。氟康唑的總耐藥率為8.1%，對白色念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌有較好的抗菌活性，對光滑念珠菌、克柔念珠菌活性差，詳見表1[7]。

表1 臨床常見念珠菌對氟康唑的耐藥折點

2 早產兒體內氟康唑PK/PD特點

2.1 早產兒藥動學特點 氟康唑口服易吸收，不受食物、胃液酸堿度或疾病狀態的影響，生物利用度可達 90%以上。血漿蛋白結合率低，機體組織滲透能力強，可較好地透過血腦屏障，腦脊液和玻璃體內藥物濃度可達血清濃度的70%以上。足月兒氟康唑血漿半衰期約為70 h(成人為30 h)，早產兒為出生時73 h，6日齡53 h，12日齡46 h，新生兒的平均血清峰值濃度在生命第一周增加，但在第二周減少。氟康唑主要經腎臟排泄，近80%以原形經尿排出[8]。

2.2 藥效學靶標及不同方案達標情況 氟康唑是時間依賴性抗真菌藥，PK/PD參數為AUC0～24/MIC，推薦AUC0～24/MIC≥50作為治療成人IC的藥效學靶標，即當MIC≤8 mg·L-1時，AUC0～24應達到400 mg·(h·L)-1[9-10]。與成人相比，藥物在新生兒體內的表觀分布容積較大，半衰期長，給藥劑量需超過12 mg·d-1，連續給藥4～5 d才能達到成人治療靶標，為縮短達標時間，推薦使用25 mg·kg-1的負荷劑量。研究者對氟康唑治療的達標概率進行研究，不同給藥方案、不同生理、病例狀態新生兒的達標概率存在差異。Pipe等[11]研究發現給予小嬰兒負荷劑量氟康唑25 mg·(kg·d)-1后，以12 mg·(kg·d)-1序貫治療，給藥后首個24 h即可達藥效學靶標，胎齡23～29周的新生兒達標概率為90%，胎齡30～40周的新生兒達標概率為80%。Wade等[12]對早產小嬰兒的研究發現，每周2次給予氟康唑3～6 mg·kg-1，維持血藥濃度在2～4 μg·mL-1以上，達到目標AUC>400需5 d。Momper等[13]對體重低于750 g的早產兒預防性氟康唑治療真菌感染進行群體藥動學研究，設定念珠菌屬預防性治療MIC為2 mg·L-1,氟康唑按6 mg·kg-1每周2次給藥，90%患兒可達到目標MIC。

2.3 群體藥動學研究 群體藥動學研究顯示，氟康唑在新生兒體內的代謝符合一室模型，在出生體重<750 g的新生兒中，血清肌酐清除率可作為藥物代謝獨立預測因子[13]。Wade等[14]對3個月內小嬰兒的群體藥動學研究表明，氟康唑的代謝與患兒胎齡、日齡、肌酐清除率相關。韓國學者Kim等[15]根據75例早產兒的301個血藥濃度檢測結果建立氟康唑預防早產兒侵襲性念珠菌病的群體藥代動力學模型，藥物代謝與患兒出生體重、腎小球濾過率(eGFR)相關；李夢婷等[16]考察2項氟康唑早產兒群體藥動學模型與我國早產兒的擬合效果，確認韓國模型更符合中國兒童的藥動學特征，但仍需更大樣本驗證。

3 早產兒IC預防用氟康唑的有效性

氟康唑半衰期長，且有較長的抗菌后效應，近年來臨床上嘗試使用低劑量間歇給藥預防IC。Aliaga等[17]調查了美國332個NICU中709 325名嬰兒，14年間隨著氟康唑預防性抗IC、經驗性抗真菌治療的增加及廣譜抗菌藥物使用減少，NICU中IC發病率有所下降，從3.6‰例/年降至1.4‰例/年，在出生體重<750 g的新生兒中IC發病率下降顯著，從82.7‰例/年下降到23.8‰例/年。Leonart等[18]納入11項隨機對照研究進行網絡Meta分析，推薦3 mg·kg-1的劑量作為預防NICU新生兒IC的首選，可顯著降低念珠菌定植發生率，同時提出大劑量預防用氟康唑易造成耐藥性、藥物不良反應及相互作用的風險增加，但6 mg·kg-1的預防劑量有利于降低IC死亡率。Robati等[19]對ELBW新生兒使用氟康唑預防IC進行系統評價發現，IC相關死亡率顯著降低，推薦第1周和第2周每3天使用一次氟康唑，在第3周和第4周每2天使用一次，在第5周和第6周每天使用一次。在接受體外膜氧合(ECMO)支持的患兒中，氟康唑表觀分布容積更高，但清除率相似，每周予25 mg·kg-1氟康唑后78%的患兒達到預防IC靶標[20]。

4 預防用氟康唑安全性

4.1 常見不良反應 氟康唑的不良反應常見消化道反應、皮疹、頭暈、5%患兒出現血清轉氨酶升高[21]，偶可發生嚴重的剝脫性皮炎、滲出性多形紅斑、肝毒性、腎毒性等，尤其易發生于有嚴重基礎疾病的患者[22]。

4.2 耐藥性變遷 盡管多數研究結果表示預防使用氟康唑未導致耐藥譜的改變，但在韓國、印度等亞洲國家有學者報道氟康唑的廣泛使用導致白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌等耐藥菌株比例顯著增加[18-19,23-24]。在成年人的研究中觀察到，每日使用氟康唑劑量與發生耐藥有關[8,25-26]。

4.3 藥物相互作用 Costa等[27]調查了NICU藥物相互作用(DDIs)發生率及分布特征，發現有70%以上的新生兒用藥存在DDIS，網絡分析表明呋塞米、芬太尼、氨茶堿和氟康唑與DDI關系最密切，增加了DDI的發生。芬太尼在出生后第一周只由CYP3A4代謝，氟康唑為CYP3A4強效抑制劑，聯合使用可導致芬太尼血清濃度增加，潛在地降低了新生兒的胃腸動力、尿潴留、呼吸抑制和低血壓；同時，芬太尼常與咪達唑侖和苯巴比妥同時使用，可增加主要中樞神經系統抑制的風險。

5 藥學監護

合理評估新生兒發生IC的高危因素，及時給予抗真菌藥物進行預防或治療。對于IC發生率較高的NICU建議給予ELBW早產兒使用氟康唑預防。根據氟康唑代謝影響因素及不良反應特點，建議每周監測天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、堿性磷酸酶、血清肌酐值，同時關注是否存在藥物相互作用，及時調整給藥方案，避免藥物蓄積誘發不良反應。另外，為減少遲發性敗血癥，歐洲臨床微生物學和傳染病學會專家推薦ELBW早產兒單獨使用乳鐵蛋白100 mg·d-1，或聯合使用乳酸桿菌[7,28]。

6 總結與展望

目前氟康唑預防IC的相關研究為臨床應用提供了有效性和安全性證據，但仍存在一定的局限性，如各研究患兒基本情況、用藥方案、持續時間、結局事件等各不相同，造成結果異質性較大，未來的研究應進一步探索不同的氟康唑預防方案對IC定植、感染率和死亡率的影響，利用群體藥動學方法更深入地探討氟康唑代謝的影響因素及量效關系，為新生兒臨床藥物治療決策提供參考依據。