CD38單克隆抗體治療多發性骨髓瘤療效和安全性的Meta分析

李科，李征，耿惠*，馬婕

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種克隆性漿細胞異常增殖的惡性疾病。相關流行病學資料顯示，MM約占全世界所有癌癥的1%，占所有血液腫瘤的10%～15%［1］，在很多國家其是血液系統第2位惡性腫瘤，多發生于老年人［2］。雖然MM患者經過治療可緩解疾病進展、延長生存期，但目前仍然是無法治愈的，絕大多數患者可能會面臨復發及耐藥的問題，預后不容樂觀。MM的治療方案由最初的馬法蘭、糖皮質激素、蒽環類等化療藥物轉換為新的免疫調節劑（如沙利度胺、來那度胺）、蛋白酶體抑制劑〔如硼替佐米（Bortezomib）、卡菲佐米（Carfilzomib）〕、細胞免疫治療方法（CAR-T）和自體造血干細胞移植（ASCT）。隨著多種單克隆抗體藥物的出現，復發/難治性MM（relapsedand refractory multiple myeloma，RRMM）患者的治療有了新的選擇。在正常生理條件下，CD38在免疫細胞上的表達水平特別低［3］，但在MM患者的漿細胞表面CD38受體表達水平明顯升高［4-5］。CD38可以作為黏附受體，引導漿細胞進入骨髓腔［6］，這是治療RRMM的一個具有吸引力的靶點。本研究所納入的CD38單克隆抗體包括達雷妥尤單抗（Daratumumab）、伊沙妥昔單抗（Isatuximab）兩種。目前關于CD38單克隆抗體治療MM患者的研究較多見。但關于CD38單克隆抗體在RRMM患者中應用的研究較少，故本研究通過Meta分析系統評價CD38單克隆抗體治療RRMM的療效和安全性，以期為臨床治療RRMM患者提供更多的理論依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）、維普網（CQVIP）、中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、Web of Science、PubMed、EMBase、Cochrane Library等國內外數據庫中所有有關CD38單克隆抗體治療RRMM的隨機對照試驗（RCT），檢索時限設為建庫至2021年11月。設定檢索詞為：Isatuximab、Sarclisa、Daratumumab、Darzalex、Multiple myeloma、伊沙妥昔單抗、達雷木單抗、達雷妥尤單抗、多發性骨髓瘤。以Web of Science數據庫為例，采用PICOS原則，對疾病類型、干預措施的主題詞和/或自由詞進行檢索。并且手工檢索可能漏檢的相關文獻，對檢索出的相關文獻的參考文獻進行再次檢索。以 Web of Science 為例檢索策略見表 1。

表 1 Web of Science 數據庫檢索策略Figure 1 Strategy for searching randomized controlled trials of CD38 monoclonal antibodies treating relapsed and refractory multiple myeloma in Web of Science

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 納入標準 RRMM［1］是指患者在治療過程中對當前治療方案無反應或在最后一次治療后60 d內出現了疾病進展。所有RRMM患者既往治療次數不限。

1.2.1.1 研究類型 所有有關CD38單克隆抗體（Daratumumab、Isatuximab）治療RRMM的RCT。

1.2.1.2 干預措施 試驗組：應用CD38單克隆抗體且須進行藥物配伍，對照組：僅應用配伍藥物或僅應用CD38單克隆抗體（不進行其他藥物配伍）。

1.2.1.3 主要結局指標 療效指標〔總反應率（ORR）、無進展生存期（PFS）、≥非常好的部分緩解率（≥VGPR）、部分緩解率（PR）、≥完全緩解率（≥CR）、微小殘留（MRD）陰性率〕、安全性指標（非血液系統不良事件發生率、非血液系統≥3級不良事件發生率和血液系統不良事件）。

1.2.2 排除標準 （1）重復的研究報道；（2）相關數據不完整、不清晰，不能提取有效數據，研究設計不合理的文獻；（3）非RCT，綜述和病例報告類文獻；（4）納入患者＜20例的研究；（5）關于基礎以及動物試驗的研究；（6）無相關結局指標的文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取 由2位研究者獨立篩選文獻，分別對閱讀檢索到的文獻題目和摘要進行歸類整理后，排除重復文獻以及明顯不符合納入標準的文獻，對于信息報告不全的文獻聯系原文作者補充相關信息，獲得全文后再確定是否能納入最后的研究中。如遇爭議，由研究組協助解決。從最終納入的文獻中提取研究的基本特征包括：第一作者、發表年份、既往治療次數、隨訪時間、納入例數、年齡、干預措施、ORR。

1.4 文獻質量評價 由于本文所納入的文獻均為RCT，故采用Cochrane協作網［7］的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險，評價的內容包括：（1）盲法；（2）隨機化；（3）分配隱藏；（4）不完整數據結果；（5）選擇性報告；（6）其他偏倚。根據低偏倚風險、不清楚以及高偏倚風險，由2名研究者獨立進行文獻質量評價。如遇爭議，由研究組協助解決。

1.5 統計學方法 采用 Review Manager 5.3 軟件和 Stata 15.0進行Meta分析。采用I2檢驗對納入研究進行統計學異質性檢驗，當I2＜50%且P＞0.1時，則各研究間無統計學異質性，選擇固定效應模型；當I2＞50%且P＜0.1時，則各研究間有統計學異質性，選擇隨機效應模型（異質性判斷選擇森林圖及拉貝圖）；若異質性較大且文章內發現了導致異質性來源的因素，還需進行亞組分析判斷是否需要刪除相應文章中的數據，再進行合并效應量處理。對納入的文獻采用漏斗圖及Egger's檢驗進行發表偏倚評價，檢驗水準α=0.05；定性資料采用RR（95%CI），生存分析資料采用HR（95%CI）表示。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及質量評價 共檢索到1 326篇文獻，經過去重、初篩和全文篩選，最終納入8篇文獻［8-15］，其中試驗組 1 529 例、對照組 1 292 例，共計 2 821 例。

2 篇［12，15］未報告具體隨機分組的方法，2 篇［12，15］未報道分配隱藏方法，可能存在選擇性偏倚；其中7篇［8，10-15］RCT未采用盲法，其余1篇［9］RCT未報道盲法，可能存在實施偏倚和測量偏倚。文獻篩選流程圖見圖1，基本特征見表2。文獻質量評價見圖2。

表2 納入研究的基本特征Table 2 Basic characteristics of the included randomized controlled trials

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 The flow diagram of screening randomized controlled trials of CD38 monoclonal antibodies treating relapsed and refractory multiple myeloma

圖2 納入文獻的風險偏倚總結圖和百分比評估圖Figure 2 Summary and distribution ofrisk of bias in the included randomized controlled trials

2.2 Meta分析結果

2.2.1 療效指標：ORR 8篇［8-15］文獻均對ORR進行了報道，各文獻間有統計學異質性（I2=78%，P＜0.1），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組ORR高于對照組，差異有統計學意義〔RR=1.28，95%CI（1.15，1.43），P＜0.000 01〕，見圖3。進一步考察拉貝圖判斷異質性，結果表明文獻間存在一定的異質性，見圖4。

圖3 試驗組與對照組治療RRMM總反應率的森林圖Figure 3 Forest plot of rates of overall response to treatment for relapsed and refractory multiple myeloma in the experimental group and control group

圖4 試驗組與對照組治療RRMM總反應率的拉貝圖Figure 4 L'Abbe plotof rates of overall response to treatment for relapsed and refractory multiple myeloma in the experimental group and control group

2.2.2 療效指標：PFS 8篇［8-15］文獻均對PFS進行了比較，文獻間有統計學異質性（I2=75%，P=0.000 2），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組PFS長于對照組，差異有統計學意義〔HR=0.49，95%CI（0.39，0.62），P＜0.000 01〕，見圖5。考慮到影響PFS可能的異質性來源，根據文章內已給的PFS亞組進行Meta分析。

圖5 試驗組與對照組治療RRMM無進展生存期的森林圖Figure 5 Forest plot of the progression-free survival in the experimental group and control group

2.2.2.1 腎小球濾過率 按照腎小球濾過率［10，12-15］的不同分為≤ 60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亞組和 ＞60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亞組，腎小球濾過率≤ 60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亞組各文獻間無異質性（I2=0%，P=0.75），異質性來源于腎小球濾過率＞60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亞 組（I2=77%，P=0.002）。分別采用固定效應模型和隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，腎小球濾過率≤ 60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亞組和＞60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亞組的試驗組 PFS 均長于對照組，差異有統計學意義〔HR=0.45，95%CI（0.36，0.58），P＜0.001；HR=0.43，95%CI（0.31，0.59），P＜0.001〕。

2.2.2.2 年齡 按照年齡的不同分為＜65歲［10-15］和≥65歲［11-15］兩個亞組，兩亞組內各文獻間均有統計學異質性（I2=53%，P=0.06；I2=73%，P=0.005），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，＜65歲和≥65歲兩個亞組的試驗組PFS均長于對照組，差異有統計學意義〔HR=0.48，95%CI（0.37，0.62），P＜0.001；HR=0.45，95%CI（0.32，0.64），P＜0.001〕。

2.2.2.3 國際分期系統（ISS）分期 按照ISS分期的不同分為 I期［10，12-15］、Ⅱ期［10，12-15］和Ⅲ期［10-15］三個亞組，I期亞組內各文獻間有統計學異質性（I2=70%，P=0.01），Ⅱ期和Ⅲ期亞組內各文獻間均無統計學異質性（I2=11%，P=0.34；I2=0%，P=0.42）。分別采用隨機效應模型和固定效應模型進行Meta分析，不同ISS分期的試驗組PFS均長于對照組，差異有統計學意義〔HR=0.40，95%CI（0.27，0.59），P＜0.001；HR=0.42，95%CI（0.35，0.52），P＜0.001；HR=0.56，95%CI（0.44，0.71），P＜0.001〕。

2.2.2.4 既往治療次數 按照既往治療次數的不同將文獻分為 1 次［11-15］、2 次［12-13，15］、3 次［12-13，15］、＞3 次［10，12-15］四個亞組，治療次數為1次的亞組內各文獻間有統計學異質性（I2=77%，P=0.001），治療次數為2次、3次、＞3次亞組內各文獻間均無統計學異質性（I2=0%，P=0.75；I2=0%，P=0.87；I2=0%，P=0.44），分別采用隨機效應模型和固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，不同亞組中試驗組PFS均長于對照組，差異有統計學意義〔HR=0.38，95%CI（0.23，0.63），P＜0.001；HR=0.43，95%CI（0.33，0.57），P＜0.001；HR=0.55，95%CI（0.36，0.84），P=0.006；HR=0.46，95%CI（0.33，0.64），P＜0.001〕。

2.2.3 療效指標：≥VGPR 8篇［8-15］文獻均對≥VGPR進行了分析，各文獻間存在統計學異質性（I2=79%，P＜0.000 1）。采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組的≥VGPR高于對照組，差異有統計學意義〔RR=1.86，95%CI（1.53，2.27），P＜0.000 01〕，見圖 6。

圖6 試驗組與對照組治療RRMM的≥VGPR的森林圖Figure 6 Forest plot assessing ≥ very good partial response to treatment for relapsed and refractory multiple myelomain the experimental group and control group

2.2.4 療效指標：PR、≥CR、MRD陰性率 （1）8篇［8-15］文獻進行了PR分析，試驗組PR的發生率是17.7%（267/1 509）；各文獻間有統計學異質性（I2=64%，P=0.006），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組PR低于對照組，差異有統計學意義〔RR=0.67，95%CI（0.53，0.86），P=0.002〕。（2）5 篇［8，11-13，15］文獻進行了 MRD 陰性率分析，試驗組MRD陰性率20.96%（245/1 169）；各文獻間存在統計學異質性（I2=65%，P=0.02），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組MRD陰性率高于對照組，差異有統計學意義〔RR=5.28，95%CI（2.80，9.96），P＜0.001〕。（3）7篇［8，10-15］文獻進行了≥CR分析，試驗組≥CR發生率為33.01%（480/1 454）；各文獻間有統計學異質性（I2=63%，P=0.01），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組≥CR高于對照組，差異有統計學意義〔RR=2.57，95%CI（1.89，3.50），P＜0.001〕。

2.2.5 安全指標：非血液系統不良事件 非血液系統所有不良事件可大致分為呼吸系統、消化系統、心血管系統以及其他四類。

2.2.5.1 呼吸系統 試驗組各種類型的呼吸系統感染發生率較高，為72.5%，試驗組的上呼吸道感染、肺炎、支氣管炎、呼吸困難發生率分別為33%（498/1 507）、19%（287/1 507）、20.5%（137/667）、20.4%（141/692）。8篇［8-15］文獻進行了上呼吸道感染、肺炎分析，各文獻間無統計學異質性（I2=0%，P=0.78；I2=0%，P=0.96），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組上呼吸道感染和肺炎的發生率高于對照組，差異均有統計學意義〔RR=1.55，95%CI（1.36，1.77），P＜0.001；RR=1.34，95%CI（1.13，1.59），P＜0.001〕。4篇［8-10，13］文獻進行了支氣管炎分析，各文獻間有統計學異質性（I2=54%，P=0.09），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組支氣管炎發生率高于對照組，差異有統計學意義〔RR=1.64，95%CI（1.07，2.51），P=0.02〕。4篇［8-11］文獻對呼吸困難進行分析，各文獻間無統計學異質性（I2=10%，P=0.34），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組與對照組呼吸困難發生率比較，差異無統計學意義〔RR=1.09，95%CI（0.86，1.39），P=0.46〕。

2.2.5.2 消化系統 8篇［8-15］文獻對腹瀉進行分析，試驗組腹瀉發生率為36%（543/1 507）；各文獻間無統計學異質性（I2=0%，P=0.27），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組腹瀉發生率高于對照組，差異有統計學意義〔RR=1.49，95%CI（1.33，1.68），P＜0.001〕；5 篇［9-10，12-13，15］文獻對便秘進行分析，便秘發生率為22.6%（197/873）；各文獻間有統計學異質性（I2=55%，P=0.07），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組、對照組便秘發生率比較，差異無統計學意義〔RR=1.00，95%CI（0.73，1.36），P=1.00〕。

2.2.5.3 心血管系統 4篇［8，11-12，15］文獻進行了高血壓分析，試驗組高血壓的發生率為24.2%（210/868）；各文獻間有統計學異質性（I2=71%，P=0.02），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組與對照組高血壓發生率比較，差異無統計學意義〔RR=1.61，95%CI（1.00，2.58），P=0.05〕。

2.2.5.4 其他 5篇［8-10，12-13］文獻進行了背痛分析，試驗組背痛的發生率為21.7%（197/910）；各文獻間無統計學異質性（I2=48%，P=0.1），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組背痛發生率高于對照組，差異有統計學意義〔RR=1.29，95%CI（1.07，1.57），P=0.009〕。7 篇［8-14］文獻進行了疲勞分析，試驗組疲勞發生率為26.6%（364/1367）；各文獻間無統計學異質性（I2=16%，P=0.31），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組與對照組疲勞發生率比較，差異無統計學意義〔RR=1.13，95%CI（0.99，1.29），P=0.08〕；4篇［8-9，13，15］文獻進行了失眠分析，試驗組失眠發生率為24.6%（161/655）；各文獻間有統計學異質性（I2=77%，P=0.005），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組與對照組失眠發生率比較，差異無統計學意義〔RR=1.64，95%CI（0.92，2.92），P=0.09〕。

2.2.6 安全指標：非血液系統≥3級不良事件 非血液系統≥3級不良事件可大致分為呼吸系統、消化系統、心血管系統以及其他四類。

2.2.6.1 呼吸系統 8篇文獻［8-15］進行了上呼吸道感染、肺炎分析，4篇［8-10，13］文獻進行了支氣管炎分析，4篇［8-11］文獻對呼吸困難進行分析，試驗組上呼吸道感染、肺炎、支氣管炎、呼吸困難發生率分別為3.3%（50/1 507）、12.9%（194/1 507），2.8%（19/667）、3.9%（27/692）；各文獻間均無統計學異質性（I2=0%，P=0.48；I2=0%，P=0.78；I2=37%，P=0.19；I2=0%，P=0.42），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組上呼吸道感染和肺炎發生率均高于對照組，差異有統計學意義〔RR=1.99，95%CI（1.15，3.43），P=0.01；RR=1.30，95%CI（1.05，1.62），P=0.02〕；試驗組與對照組支氣管炎和呼吸困難發生率比較，差異無統計學意義〔RR=1.61，95%CI（0.79，3.27），P=0.19；RR=2.14，95%CI（1.00，4.58），P=0.05〕。

2.2.6.2 消化系統 8篇［8-15］文獻對腹瀉進行分析，試驗組腹瀉發生率為5.0%（75/1507）；各文獻間無統計學異質性（I2=16%，P=0.30），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組腹瀉發生率高于對照組，差異有統計學意義〔RR=2.44，95%CI（1.58，3.76），P＜0.001〕。

2.2.6.3 心血管系統 4 篇［8，11-12，15］文獻進行了高血壓分析，試驗組高血壓發生率14.1%（123/868）；各文獻間有統計學異質性（I2=69%，P=0.02），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組與對照組高血壓發生率比較，差異無統計學意義〔RR=1.87，95%CI（0.94，3.74），P=0.08〕。

2.2.6.4 其他 5篇［8-10，12-13］文獻進行了背痛分析，7篇［8-14］文獻進行了疲勞分析，4篇［8-9，13，15］篇文獻進行了失眠分析，試驗組背痛、疲勞、失眠發生率分別為2.2%（20/910）、5.8%（79/1 367）、2.6%（17/655）；各文獻間均無統計學異質性（I2=0%，P=0.91；I2=0%，P=0.65；I2=0%，P=0.88），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組、對照組背痛、失眠發生率比較，差異無統計學意義〔RR=1.54，95%CI（0.77，3.11），P=0.22；RR=1.90，95%CI（0.84，4.32），P=0.13〕，試驗組疲勞發生率高于對照組，差異有統計學意義〔RR=1.75，95%CI（1.19，2.56），P=0.004〕。

2.2.7 安全指標：血液系統不良事件 （1）6篇［9，11-15］文獻進行了淋巴細胞減少的分析，試驗組淋巴細胞減少的發生率是19.4%（228/1 178）；各文獻間有統計學異質性（I2=73%，P＜0.1），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果表明試驗組與對照組淋巴細胞減少的發生率比較，差異無統計學意義〔RR=1.33，95%CI（0.96，1.84），P=0.08〕； 見 圖 7。（2）8篇［8-15］文獻進行了貧血、血小板減少、中性粒細胞減少的分析，試驗組貧血、血小板減少、中性粒細胞減少的發生率分別是 54.8%（826/1 507）、56.3%（849/1 507）、46.8%（706/1 507）；各文獻間均有統計學異質性（I2=51%，P=0.05；I2=50%，P=0.05；I2=90%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果表明試驗組與對照組貧血、中性粒細胞減少的發生率比較，差異無統計學意義〔RR=1.00，95%CI（0.97，1.03），P=0.97；RR=1.25，95%CI（0.99，1.57），P=0.06〕；試驗組血小板減少的發生率高于對照組，差異有統計學意義〔RR=1.10，95%CI（1.01，1.20），P=0.02〕。見圖 8～10。

圖7 試驗組與對照組治療RRMM引起淋巴細胞減少的森林圖Figure 7 Forest plot assessing lymphocytopenia caused by treatment for relapsed and refractory multiple myeloma in the experimental group and control group

圖8 試驗組與對照組治療RRMM引起貧血的森林圖Figure 8 Forest plot assessing anemia caused by treatment for relapsed and refractory multiple myeloma in the experimental group and control group

2.3 發表偏倚 通過漏斗圖檢驗試驗組與對照組治療RRMM的ORR的發表偏倚，結果顯示各點分布較均勻，見圖11；應用Egger's檢驗方法，結果顯示P=0.075，表明存在發表偏倚可能性較小，見表4。

圖9 試驗組與對照組治療RRMM引起血小板減少的森林圖Figure 9 Forest plot assessing thrombocytopenia caused by treatment for relapsed and refractory multiple myeloma in the experimental group and control group

圖10 試驗組與對照組治療RRMM引起中性粒細胞減少的森林圖Figure 10 Forest plot assessing neutropenia caused by treatment for relapsed and refractory multiple myeloma in the experimental group and control group

圖11 試驗組與對照組治療RRMM的ORR發表偏倚漏斗圖Figure 11 Funnel plot assessing publication bias of the rate of overall response to treatment for relapsed and refractory multiple myeloma between the experimental group and control group

表4 Egger's檢驗Table 4 Egger's test assessing potential publication bias

3 討論

MM在國內已被定義成一種慢性的血液系統惡性腫瘤，因其具有緩解期和復發期交替出現的特性，MM患者飽受病痛的折磨。MM的特征是骨髓中單克隆漿細胞不受控制的生長，導致存在功能缺陷的免疫球蛋白或其輕鏈過度合成，這些免疫球蛋白和異常的單克隆漿細胞與骨髓中的其他細胞相互作用［16］，最終導致了MM患者出現特異性終末器官損害，包括貧血、骨骼受累（如骨折、骨痛）、高鈣血癥、腎功能損害、神經系統癥狀、凝血功能異常、高黏滯血癥和感染等。絕大多數MM患者最終會出現復發，且常對既往使用的藥物出現耐受性［17］。RRMM患者是指患者病情在治療過程中或在最后一次治療后60 d內出現無反應或進展，這些患者通常在之前的治療中取得了最小的反應（MR）或更好的療效［18］。近些年，隨著CD38單克隆抗體等新型藥物的相繼問世，RRMM患者的治療有了新的選擇。人抗原CD38是一種分子量為46 kDa的Ⅱ型跨膜糖蛋白，其可以作為黏附受體引導漿細胞進入骨髓腔［6］，并且已經有臨床前期的相關研究表明CD38在腫瘤微環境中具有潛在的免疫抑制作用，能夠促進腫瘤細胞進行免疫逃逸［19］。所以，研發針對該靶點的新型治療藥物成為了治療RRMM的熱點方向。

目前CD38單克隆抗體包括Daratumumab、Isatuximab、MOR202三種藥物，第一種CD38單克隆抗體Daratumumab于2019年在國內獲批上市，第二種CD38單克隆抗體Isatuximab也于2020年被批準用于治療既往接受過包括來那度胺和蛋白酶體抑制劑在內的≥2次治療的MM成人患者。Daratumumab是一種新的完全人源化的IgG1-k單抗［20］，其能通過多種機制誘導腫瘤細胞的死亡，主要是通過抗體依賴的細胞毒性（ADCC）、抗體依賴的細胞吞噬作用（ADCP）和補體依賴的細胞毒性（CDC）等依賴于片段結晶（FC）的過程誘導細胞死亡［21］。新型CD38單抗Isatuximab是一種嵌合單克隆抗體［22］，也是一種針對跨膜受體和胞外酶CD38的單克隆抗體［23］，與其他CD38單克隆抗體相比，Isatuximab作為胞外酶活性抑制劑的效力要強得多，可導致骨髓瘤細胞死亡的機制主要是依賴于ADCC，而CDC的作用較小［21］，還可通過不依賴于FC的機制（包括誘導腫瘤細胞的直接細胞毒性［24］；抑制CD38酶活性［25］，以及更廣泛的免疫調節作用［26］）。關于Daratumumab、Isatuximab的臨床試驗（MOR202暫無3期臨床試驗報告）已經表明在不同地區的多層次RRMM患者中應用CD38單克隆抗體可以獲得良好的療效［10，15］，但是，通過檢索發現針對上述臨床試驗的薈萃分析還暫有空缺。所以本文將選擇CD38單克隆抗體治療RRMM的RCT，采用Meta分析的方式對該類藥物的療效及安全性作出系統評價，以探討該類藥物在實際臨床工作中的應用價值，為RRMM患者新型藥物治療的選擇提供循證醫學證據。

本次研究最終納入8篇RCT。其中3項［8-10］研究關 于 Isatuximab， 共 773例 患 者，5項［11-15］研 究 關 于Daratumumab，共2 048例患者。本研究結果顯示在療效方面，試驗組的ORR、PFS、≥VGPR、≥CR、MRD的陰性率均高于對照組，與DIMOPOLILOS等［14］研究結果一致。在PFS亞組分析中，腎小球濾過率 ＞60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亞組可能為PFS異質性的來源，分析原因可能為該亞組涵蓋的腎小球濾過率跨度過大，包括了腎小球濾過率正常及異常的人群，PFS異質性的原因究其本質可能與腎功能有關。針對年齡的分組，兩亞組均存在異質性，考慮為目前納入文獻的年齡分組未再細化原因所致，期待未來臨床試驗能將RRMM的年齡再細化分組。在ISS分期組中，異質性來源于I期分組，同時在既往治療次數的分組中，異質性來源于治療次數為1次的組別，這兩項亞組分析均提示了病情較輕與治療次數較少的患者在接受CD38單克隆抗體治療時療效可呈現多元發展。但無論患者分組如何，試驗組PFS均長于對照組，提示接受了CD38單克隆抗體治療的患者更易獲得較長的PFS。本研究對8篇文獻試驗組PR的發生率合并后為17.7%（267/1 509）；試驗組與對照組相比，PR發生率呈現出下降趨勢〔RR=0.67，95%CI（0.53，0.86）〕，這與其余療效指標結論相悖，究其原因是8項臨床試驗均定義ORR人數為PR人數與≥VGPR人數之和，當有越多的人出現≥VGPR時就會導致PR人數的相應減少，這也是試驗組相較于對照組在PR方面呈現出下降趨勢的原因，同時這一結果也說明了在閱讀相關臨床試驗時不可以偏概全，僅判讀單獨的療效指標，應該對所有指標進行綜合分析，從而得出相應結論。

在安全性方面，試驗組非血液系統不良事件中的呼吸系統感染發生率較高，可達72.5%。試驗組上呼吸道感染、肺炎與支氣管炎的發生率高于對照組。考慮試驗組中感染的高發生率可能與血液系統不良事件中的中性粒細胞減少存在一定的關系，但本研究中試驗組中性粒細胞減少的發生率與對照組比較，差異無統計學意義（P=0.06）；如果增加納入文獻的數量可能會出現組間差異的改變。除此之外，試驗組血小板減少的發生率為56.3%，位居本研究血液系統不良事件發生率的第一位，且明顯高于對照組，提示試驗組患者出血風險較對照組增加，這一結果與MATEOS等［12］研究結果一致。故在未來的臨床工作中，應用CD38單克隆抗體治療RRMM患者時要注意防范中性粒細胞缺乏所引起的各種類型感染以及由血小板減少所帶來的致死性出血性并發癥。

目前，Isatuximab作為單藥治療、聯合來那度胺（免疫調節劑）、聯合卡菲佐米（蛋白酶體抑制劑）［27］等方案治療RRMM患者的臨床試驗正在進行中，Daratumumab作為單藥治療，聯合來那度胺、泊馬度胺（免疫調節劑），聯合硼替佐米、伊沙佐米、卡菲佐米（蛋白酶體抑制劑），聯合Venetoclax、Senlinexor［27］等方案治療RRMM患者的臨床試驗也正在進行中，這些臨床試驗的結果將會給RRMM患者帶來更多的新希望。

綜上所述，CD38單克隆抗體治療RRMM在療效方面的效果是顯著的，在安全性方面雖然存在著一定的風險，比如使用CD38單克隆抗體后發生感染的概率較高，但此類風險是可控的。本研究結果為臨床上使用CD38單克隆抗體提供了新的理論依據。目前針對新診斷MM、新診斷且不符合移植MM的臨床試驗正在大量進行中，隨著各項研究的不斷深入，相信未來CD38單克隆抗體將為MM患者帶來更多希望。

本研究局限性：

（1）本研究納入文獻所應用的聯合治療方式有6種。經過Meta分析可見CD38單克隆抗體治療復發性難治性多發性骨髓瘤（RRMM）患者具有良好療效，但CD38單克隆抗體引起的藥物毒副作用不容忽視，本研究中并未詳細探討這些毒副作用是否與配伍藥物有相關性。（2）本文納入了8項臨床試驗，有關Isatuximab的研究只有3篇，Isatuximab和Daratumumab作用機制基本相似，但仍有些許區別，故對8篇文獻合并效應量時有潛在的異質性可能。

作者貢獻：李科、耿惠進行文章的構思與設計，研究實施的可行性；李科、李征進行數據收集、數據整理、統計學處理、進行結果的分析與解釋；李科撰寫論文、進行論文的修訂；耿惠、馬婕對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。