原發(fā)性醛固酮增多癥合并無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣沉著癥的特征及其影響因素研究

曹旭，朱顯軍，楊艷，唐鎳，劉麗梅，周卉，張磊，朱穎，楊毅，夏偉，劉佑韌

醛固酮增多可引起腎小管重吸收碳酸氫鹽增加進(jìn)而導(dǎo)致酸性尿液的排泄，也可能促進(jìn)尿酸結(jié)晶、尿酸結(jié)石的形成［1］。目前，關(guān)于原發(fā)性醛固酮增多癥（PA）與泌尿系結(jié)石間相關(guān)性的研究幾乎僅見(jiàn)于個(gè)案報(bào)告，且大多數(shù)報(bào)道與腎鈣沉著癥相關(guān)［2-3］。一項(xiàng)臺(tái)灣地區(qū)的回顧性隊(duì)列顯示PA與膀胱結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，PA患者膀胱結(jié)石的發(fā)病率為5.36/1 000人年，而非PA患者為3.76/1 000人年，與非PA患者相比，男性和女性PA患者膀胱結(jié)石的估計(jì)危險(xiǎn)比分別為1.8和1.65，Cox回歸模型的多變量分析，調(diào)整性別、年齡等相關(guān)混雜因素后，仍顯示是PA疾病本身而不是其他因素促成膀胱結(jié)石的形成［4］。PA合并無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣沉著癥的患病率、臨床特點(diǎn)及致病危險(xiǎn)因素研究目前罕有報(bào)道。本研究通過(guò)回顧性分析四川省人民醫(yī)院PA登記研究數(shù)據(jù)庫(kù)中PA合并無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣沉著癥患者的一般資料及臨床特點(diǎn)，探討導(dǎo)致PA患者合并無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣沉著癥的可能致病危險(xiǎn)因素以期指導(dǎo)臨床醫(yī)生早期識(shí)別該疾病并及時(shí)給予合理治療阻止疾病進(jìn)展。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年1月至2021年4月在四川省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科行繼發(fā)性高血壓病因篩查，通過(guò)立位醛固酮（PAC）／腎素（DRC）比值（ARR）篩查陽(yáng)性及至少一項(xiàng)確診功能試驗(yàn)即鹽水負(fù)荷試驗(yàn)（SIT）和/或卡托普利抑制試驗(yàn)（CCT）確診為PA的患者147例為研究對(duì)象。PA確診及分型標(biāo)準(zhǔn)［5］：（1）初篩試驗(yàn)：行PAC、DRC立位試驗(yàn)，計(jì)算立位ARR，以立位ARR≥38作為篩查試驗(yàn)陽(yáng)性切點(diǎn)；（2）確診試驗(yàn)：SIT后PAC＞100 ng/L，或CCT后PAC水平下降30%確診為PA。本研究經(jīng)四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院、四川省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)〔倫審（研）2020年第1號(hào)〕。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；生活在四川地區(qū)2年以上；確診PA；自愿參加本研究，并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：腎實(shí)質(zhì)性高血壓、腎血管性高血壓、嗜鉻細(xì)胞瘤、皮質(zhì)醇增多癥、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、主動(dòng)脈縮窄、多發(fā)性大動(dòng)脈炎、妊娠高血壓綜合征、藥物性高血壓（糖皮質(zhì)激素、擬交感神經(jīng)藥、免疫抑制劑、甘草、避孕藥）等其他繼發(fā)性高血壓。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 一般資料 收集患者的一般資料，主要包括性別、年齡、高血壓病程（高血壓符合《中國(guó)高血壓防治指南（2018年修訂版）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］）、低鉀血癥病程、病史中最低血鉀值、糖代謝異常（指空腹血糖受損或葡萄糖耐量減低或糖調(diào)節(jié)受損或新診斷糖尿病或既往糖尿病史）、吸煙史（指任何既往和/或現(xiàn)正吸煙）、飲酒史（指任何既往和或現(xiàn)正飲酒）、入院時(shí)收縮壓（SBP）、入院時(shí)舒張壓（DBP）、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、腰圍。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 整理患者入院時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，包括估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）、血尿酸（UA）、總蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、空腹血糖（FBG）、血鉀（K）、血鈉（Na）、血鈣（Ca）、血鎂（Mg）、血磷（P）、血二氧化碳（CO2）、血pH值、血碳酸氫鹽（HCO3）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、立位PAC、立位DRC、立位ARR、25羥維生素D〔25（OH）D〕、甲狀旁腺激素（PTH）、24 h尿電解質(zhì)（K、Na、Ca、Mg、P）、尿微量白蛋白/肌酐比值（ACR）、尿pH值。

1.3 分組 對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)者進(jìn)行上腹部CT掃描（將其層距與層厚分別調(diào)整為5 mm與0.625 mm，圖像顯示矩陣為 512×512，掃描參數(shù)調(diào)整為 150 kV，200 mA，根據(jù)實(shí)際情況需要造影劑時(shí)，可使用1支100 ml、30 mg碘海醇，掃描范圍為患者肝緣處至恥骨水平）篩查無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣沉著癥。PA患者根據(jù)是否合并無(wú)癥狀腎結(jié)石（無(wú)癥狀腎結(jié)石指腎內(nèi)有結(jié)石而無(wú)任何臨床癥狀的狀態(tài)，僅影像學(xué)發(fā)現(xiàn)）/腎鈣沉著癥（腎鈣沉著癥指腎臟中廣泛鈣沉積），分為PA合并無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣沉著癥組34例和單純PA組113例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用二元Logistic回歸分析探討PA患者合并無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣沉著癥的危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 147例PA患者中男47例，女100例；平均年齡為（51.6±11.9）歲；高血壓中位病程為4年，低鉀血癥中位病程0.05年，合并糖代謝異常51例（34.69%），有吸煙史34例（23.13%），有飲酒史30例（20.41%），合并無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣沉著癥者34例（23.13%）。

2.2 兩組患者臨床特征比較 兩組患者性別、高血壓病程、吸煙史、飲酒史、eGFR、血pH值、血HCO3、血PTH比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其余各指標(biāo)在兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical features between primary aldosteronism patients with and without asymptomatic nephrolithiasis/nephrocalcinosis

（續(xù)表1）

2.3 PA合并無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣鹽沉著癥影響因素的Logistic回歸分析 以PA是否合并無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣

鹽沉著癥（賦值：否=0，是=1）為因變量，以2.2中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量：性別（賦值：女=0，男=1）、高血壓病程（賦值：實(shí)測(cè)值）、吸煙史（賦值：否=0，是=1）、飲酒史（賦值：否=0，是=1）、eGFR（賦值：實(shí)測(cè)值）、血HCO3（賦值：實(shí)測(cè)值）、血PTH（賦值：實(shí)測(cè)值）以及既往研究顯示與腎結(jié)石或腎鈣鹽沉著發(fā)生可能相關(guān)的變量：血UA（賦值：實(shí)測(cè)值）、血K（賦值：實(shí)測(cè)值）、血Na（賦值：實(shí)測(cè)值）、血Ca（賦值：實(shí)測(cè)值）、血Mg（賦值：實(shí)測(cè)值）、血P（賦值：實(shí)測(cè)值）、24 hUK（賦值：實(shí)測(cè)值）、24 hUNa（賦值：實(shí)測(cè)值）、24 hUCa（賦值：實(shí)測(cè)值）、24 hUMg（賦值：實(shí)測(cè)值）、24 hUP（賦值：實(shí)測(cè)值）、尿pH值（賦值：實(shí)測(cè)值）為自變量，納入單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：性別、高血壓病程、血HCO3及血PTH可能是PA合并無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣沉著癥的影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表2；進(jìn)一步行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：僅血PTH水平升高是PA合并無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣沉著癥的影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表2 PA合并無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣沉著癥影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 2 Univariate Logistic regression analysis of influencing factors of asymptomatic nephrolithiasis/nephrocalcinosis in primary aldosteronism

表3 PA合并無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣沉著癥影響因素的二元Logistic回歸分析Table 3 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of asymptomatic nephrolithiasis/nephrocalcinosis in primary aldosteronism

3 討論

3.1 腎結(jié)石及腎鈣沉著癥概述 腎結(jié)石是一種常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)疾病，可引起泌尿系統(tǒng)感染、腎盂積水，甚至腎衰竭等并發(fā)癥。目前公認(rèn)，腎結(jié)石的形成與飲食、代謝紊亂、遺傳因素、環(huán)境、基礎(chǔ)疾病等均存在重要關(guān)聯(lián)。腎鈣沉著癥則為尿液中的鈣、磷酸鹽和/或草酸鹽排泄增加所致［7-8］，其中最常見(jiàn)的病因?yàn)榘?不伴高鈣血癥的尿鈣排泄增加，如腎結(jié)核、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎小管酸中毒和髓樣海綿腎。臨床上腎鈣沉著癥是一種無(wú)癥狀、慢性、緩慢進(jìn)展的疾病。腎結(jié)石常與腎鈣沉著癥同時(shí)存在，但腎鈣沉著癥并非一定與腎結(jié)石有關(guān)，腎結(jié)石常發(fā)生于無(wú)腎鈣沉著癥的患者。腎鈣沉著癥通常存在嚴(yán)重代謝缺陷，而腎結(jié)石常見(jiàn)于其他方面健康的個(gè)體。

3.2 PA合并無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣沉著癥特點(diǎn) 既往文獻(xiàn)顯示PA并非腎結(jié)石的常見(jiàn)病因［2，9-10］，個(gè)案報(bào)道中以PA合并腎鈣沉著病例居多［11-14］。而本研究結(jié)果顯示，PA合并無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣沉著癥比例高達(dá)23.19%，其中以合并無(wú)癥狀腎結(jié)石居多，占85.29%，與既往個(gè)案報(bào)道結(jié)果不一致，由此可見(jiàn)無(wú)癥狀腎結(jié)石并非PA少見(jiàn)合并癥，可能是因?yàn)闊o(wú)癥狀，因而在臨床診治中常被忽略。

影像學(xué)檢查是診斷無(wú)癥狀腎結(jié)石的主要手段，其中優(yōu)選局限于腎臟的低劑量螺旋CT平掃。美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)和亞洲泌尿外科學(xué)會(huì)的指南均將CT作為診斷腎結(jié)石的首選檢查。CT具有斷層解剖結(jié)構(gòu)清晰、結(jié)石診斷靈敏度及特異度高（靈敏度96%～100%、特異度92%～97%）等特點(diǎn)，在日常診療中應(yīng)用廣泛［15］。我國(guó)一項(xiàng)運(yùn)用CT篩查社區(qū)無(wú)癥狀腎結(jié)石患病率的研究顯示：我國(guó)7省市40歲以上人群無(wú)癥狀腎結(jié)石的患病率為8.39%，男、女患病率無(wú)差異，其中四川省患病率為3.54%，男性為2.83%，女性為3.98%［16］。由此可見(jiàn)四川地區(qū)PA患者合并無(wú)癥狀腎結(jié)石比例遠(yuǎn)高于社區(qū)普通人群，因此應(yīng)重視PA患者合并無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣沉著癥篩查，早期干預(yù)從而降低遠(yuǎn)期對(duì)腎功能進(jìn)行性損害的風(fēng)險(xiǎn)。

國(guó)外個(gè)案報(bào)道顯示［2，9-14］，PA合并無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣沉著癥患者男女例數(shù)相當(dāng)，平均發(fā)病年齡（36.59±5.45）歲，其中腎上腺單側(cè)病變占75%。而本研究顯示PA合并無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣沉著癥臨床特點(diǎn)表現(xiàn)在男性更多，與個(gè)案報(bào)道結(jié)果及社區(qū)無(wú)癥狀腎結(jié)石研究結(jié)果不同。此外該組患者高血壓病程更長(zhǎng)，合并吸煙、飲酒及糖代謝異常者更多，在既往研究中未見(jiàn)相應(yīng)報(bào)道，而腎上腺單側(cè)病變者多于雙側(cè)病變者情況同于既往個(gè)案報(bào)道。

3.3 PA合并無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣沉著癥的致病機(jī)制越來(lái)越多的生物學(xué)研究表明，PA可能在無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣沉著癥的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，其致病機(jī)制總結(jié)如下：（1）PA可能通過(guò)機(jī)體容量擴(kuò)張，刺激腎小管NaCl共轉(zhuǎn)運(yùn)［17］，減少腎近端小管Na和Ca的吸收，從而導(dǎo)致尿Ca排泄增加［7，18-20］，增加腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)。（2）PA導(dǎo)致低鉀血癥可引起腎近曲小管細(xì)胞內(nèi)酸中毒及低枸櫞酸尿［2］。而高尿Ca和低枸櫞酸尿是腎結(jié)石常見(jiàn)危險(xiǎn)因素。（3）高醛固酮血癥引起HCO3在腎小管重吸收增加，導(dǎo)致酸性尿排出，也可增加尿酸鹽結(jié)晶，促進(jìn)尿酸鹽結(jié)石的形成。（4）高醛固酮誘導(dǎo)的高磷酸尿和高UA尿是導(dǎo)致腎結(jié)石的額外危險(xiǎn)因素［2，10］。（5）PA合并低鉀血癥相關(guān)的代謝性堿中毒，可導(dǎo)致堿性尿液中磷酸鈣或草酸鈣溶解度降低，從而易患腎鈣沉著癥［21］。（6）高醛固酮介導(dǎo)的高血壓與低鈣血癥、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥與繼發(fā)性腎鈣沉著癥存在相關(guān)性。

本研究顯示，雖然PA合并無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣沉著癥的患者總體臨床特點(diǎn)為更長(zhǎng)的高血壓病程，男性患者比例、吸煙及飲酒比例更高，血pH值、血HCO3、血PTH水平更高，但二元Logistic回歸分析卻僅顯示高血PTH水平才是PA患者合并無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣沉著癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此推測(cè)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥可能才是導(dǎo)致PA患者無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣沉著癥高發(fā)的主要原因。未來(lái)研究方向：可以通過(guò)建立動(dòng)物模型進(jìn)一步探求過(guò)量PTH參與PA合并無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣沉著癥的病理生理機(jī)制。

本研究?jī)r(jià)值：研究顯示PA患者合并無(wú)癥狀腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，因此PA患者應(yīng)被視為罹患腎結(jié)石高危人群并進(jìn)行相應(yīng)的早期篩查，而無(wú)癥狀腎結(jié)石的患者也應(yīng)警惕是否存在PA基礎(chǔ)疾病。本研究的局限性：本研究是單中心回顧性研究，僅能反映PA患者中合并無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣沉著癥的構(gòu)成比，因此我國(guó)PA合并無(wú)癥狀腎結(jié)石/腎鈣沉著癥的患病率是否明顯高于普通人群還需要大樣本、多中心的研究進(jìn)一步證實(shí)。本研究沒(méi)有測(cè)定尿UA、尿磷酸及尿枸櫞酸水平，因此無(wú)法證實(shí)既往個(gè)案研究［2］顯示PA所致低枸櫞酸尿、高磷酸尿和高UA尿是PA合并腎結(jié)石的危險(xiǎn)因素。而既往個(gè)案報(bào)道［2，13，15-16］顯示低鉀血癥和高尿鈣是PA合并腎結(jié)石/腎鈣沉著癥的常見(jiàn)原因，但在本研究中卻未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)規(guī)律，其原因有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究驗(yàn)證。既往個(gè)案報(bào)道［11，13］顯示，醛固酮瘤患者出現(xiàn)反復(fù)腎結(jié)石/腎鈣沉著癥，在瘤體切除后不再?gòu)?fù)發(fā)，而醛固酮受體拮抗劑治療PA是否能預(yù)防腎結(jié)石/腎鈣質(zhì)沉著癥復(fù)發(fā)加重未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，有待于進(jìn)一步的臨床隨訪研究明確。

作者貢獻(xiàn)：曹旭、劉佑韌提出研究思路、設(shè)計(jì)及方案、結(jié)果的分析與解釋；曹旭、朱顯軍、劉佑韌進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；曹旭、朱顯軍、楊艷、唐鎳、劉麗梅、周卉、張磊、朱穎、楊毅、夏偉進(jìn)行樣本采集及數(shù)據(jù)收集；曹旭、劉佑韌進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；曹旭負(fù)責(zé)論文起草；朱顯軍、楊艷進(jìn)行論文的修訂、負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；劉佑韌對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。