以突眼為主要癥狀的朗格漢斯細胞組織細胞增生癥1例

陳仕勝，吳建洺，高宇

溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院 皮膚科，浙江 溫州 325027

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis, LCH）認為是由絲裂原活化蛋白激酶通路突變引起的骨髓前體細胞炎癥性腫 瘤[1]，臨床表現及預后差異較大，輕者僅單器官受累，部分自行緩解，重者多系統受累，較難治療，病死率高達20%[2]。早期輕微的臨床表現應考慮到該病的可能，及時評估其他系統的累及對于早期診斷和治療至關重要。現報告1例以突眼為主要癥狀的LCH。

1 病例資料

患兒，男，3歲，因右側突眼伴有淚液增多5個月就診。患者5個月余前無明顯誘因出現右側眼球微突伴有淚液增多，低熱，體溫波動于38～38.5 ℃之間，至當地醫院行退熱處理（具體不詳），熱退后突眼癥狀有所緩解。但此后突眼癥狀不斷加重，患者前往溫州醫科大學附屬眼視光醫院就診，行眼眶CT平掃及眼部B超檢查，考慮“眼部囊腫”，建議至溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院行全身檢查，遂于2019年5月1日入住我院血液科。

入院查體：意識清，全身皮膚未見黃染，右側眼球突出明顯，軀干部可見散在米粒大小淡紅色丘疹，質軟，互不融合，頭頂處可見油膩性厚痂（見圖1）。雙肺呼吸音稍粗，心率100次/min，律齊，腹軟，肝脾肋下可觸及輕度腫大，無觸痛，腸鳴音活躍，病理征陰性。實驗室檢查：血常規：C反應蛋白48.39 mg/L，白細胞11.85×109/L，血小板527×109/L；尿常規：白細胞計數22.16/HP，尿蛋白定性陽性（2+）；血沉：103 mm/h；白細胞介素-6： 73.99 pg/mL。特殊檢查：頭部螺旋CT平掃：右側額骨、雙側上頜竇各壁、雙側蝶骨及蝶骨斜坡、C2椎體及附件呈蟲蝕狀多發骨質破壞，周圍見多發軟組織腫塊形成（見圖2）。胸腹部皮疹病理活檢：表皮真皮交界處可見組織細胞及少量淋巴細胞浸潤。免疫組化：CAM5.2（-），CD1a（+），CD45（+），CD68（+），Ki-67（約30%+），S-100（+），SOX-10（-），見圖3。

圖2 患兒入院時頭部螺旋CT平掃（白色箭頭所指為病灶）

圖3 胸腹部皮損活檢組織的免疫組化染色結果（×100）

診斷：多系統型朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（MS-LCH）。

治療：2019年5月21日開始采用長春地辛聯合潑尼松化療方案（即VP方案）治療。經6次VP方案化療后，MRI評估患兒病灶無明顯縮小，眼球突出無改善，遂赴上海交通大學醫學院附屬新華醫院兒童血液腫瘤科，于2019年8月30日至2019年10月14日行Group2化療方案治療。2019年11月4日行頭顱MRI復查，評估病情處于中間狀態。2019年11月12日開始，予3輪難治性LCH方案即PV×6周+VP16化療方案治療，再次復查頭顱MRI，病灶較前稍好轉，予行甲氨蝶呤聯合6-巰基嘌呤3周聯合VP方案1周，序貫維持治療方案治療。目前隨訪中，2022年3月1日最后1次電話隨訪，患兒一般情況可，右眼球突出較前未見加重。

2 討論

LCH是一組以CD1a+/Langerin+朗格漢斯細胞在組織中的異常積累和廣泛的器官受累為特征的疾病，以前被稱為組織細胞增生癥X，1987年組織細胞學會工作組建議統一命名為LCH[3]。流行病學研究報道LCH的發生率為3～5/百萬；大多數患者是3歲以下的兒童，成人的發病率約為2/百萬。北歐國家的高加索人的發病率似乎較高，而亞洲和非洲的發病率較低[4]。

LCH的發病機制不明。2010年，有研究報道從超過一半的LCH患者樣本中發現了BRAF（V600E）的功能獲得性突變，這使得人們對LCH發病機制的理解取得了新突破[1]。隨后有研究報告稱，所有的LCH病例存在ERK磷酸化，表明LCH很可能是一種克隆性的髓系腫瘤[5]。因此LCH在2016年組織細胞學會分類中被修訂定義為炎性髓系腫瘤[3]。研究進一步顯示在LCH累及多系統的患者中BRAF（V600E）頻率更高。除了V600E突變，研究還發現存在V600D、BRAFG466R、MAP2K1等MAPK（RAS-RAF-MEK-ERK）通路上其他基因的突變[6]。這些新的發現，能極大地提高LCH的早期診斷率，如通過液態活檢檢測循環血中是否存在突變的細胞，可以提早發現那些累及不易進行活檢的器官和組織的LCH。更重要的是，可以針對相應的突變開發小分子抑制劑，實現精準治療[7]。

LCH診斷需結合臨床表現、影像學檢查和組織病理結果綜合判斷。臨床表現有顯著差異，從單個系統受累，到難治性多系統受累。三分之二的兒童患者是單系統累及，最常見的是骨骼，還有皮膚或淋巴結。大約25%的病例累及皮膚[8]。既往人們習慣根據累及部位不同將LCH分4種：①骨嗜酸性肉芽腫，臨床表現為骨骼損害引起相應表現；②Hand-Schuller-Christian病，以突眼、顱骨損害和尿崩癥為主要癥狀；③Letterere-Siwe病，累及多系統，如骨、皮膚、肝、脾臟和淋巴結等部位；④Hashimotoe Pritzker病，即先天性自愈性組織細胞增生癥[2]。有些具有重疊表現的病例不能完全適合此分類。本例有顯著的突眼癥狀和顱骨損害，但無尿崩癥狀，歸類為Hand-Schuller-Christian病也不合適。LCH目前按受累系統及程度分為：單系統型LCH（SS-LCH）和多系統型LCH（MS-LCH）。SS-LCH指僅侵犯單個系統，又分單灶型和多灶型；MS-LCH是指兩個以上器官累及，分為A型（無功能損害）和B型（有功能損害）。這樣的分類能反映臨床轉歸、治療策略的選擇及預后。單個低風險器官累及預后良好，一般能自然緩解或者治愈，多系統累及伴風險器官（肝臟、脾臟或者造血系統）累及需要聯合化療，才能提高長期生存率[9]。本例患兒以突眼癥狀就診，皮疹為非特異性濕疹樣表現，及時進行皮損組織病理活檢及免疫組織病理檢查，發現CD1a（+），S-100（+），結合臨床表現及影像學多發骨損害及多臟器受累，診斷MS-LCH成立。需與其他組織細胞增多癥如非朗格漢斯細胞組織細胞增多癥、惡性組織細胞增生癥等鑒別[10]，病灶組織的病理活檢免疫組化檢查有助于這類疾病的鑒別診斷。

綜上，LCH臨床少見，臨床表現異質性明顯，需要臨床醫師提高警惕，對于一些不典型癥狀的鑒別診斷需考慮到該病。診斷分類需要結合受累器官的多少及是否存在風險器官受累。治療根據診斷分類針對性治療，單個低風險器官累及可以隨訪觀察，多系統累及或者風險器官累及需要聯合化療。