鹽酸二甲雙胍治療奧氮平導致的精神分裂癥患者代謝綜合征的療效及其與慢性炎癥狀態的關系

李美花，朱程，鄭克，劉家洪，呂偉

溫州醫科大學附屬康寧醫院，浙江 溫州 325000，1.普通精神科；2.行為醫學科

非典型抗精神病藥在精神分裂癥治療過程中有顯著的療效，如奧氮平等，但常常會導致患者體質量增加，引起肥胖和代謝紊亂[1]，嚴重影響精神分裂癥患者的治療依從性，有損患者的生活質量[2]。研究表明，精神分裂癥患者的平均壽命明顯低于健康人群[3]，而代謝綜合征（metabolic syndrom, MS）如糖尿病、心血管疾病等是導致精神分裂癥患者壽命縮短的重要原因之一[4-5]。MS是抗精神病藥物治療精神分裂癥的常見并發癥，但其機制不明。研究表明肥胖導致的全身慢性炎癥可能是MS發病的一個重要病理機制[6]，而慢性炎癥相關因子如C-反應蛋白（C-reactive protein, CRP）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrotic factor-α, TNF-α）表達水平的異常與代謝性疾病，如血脂紊亂、高血壓、2型糖尿病及動脈粥樣硬化等的發生有密切的關聯[7]。越來越多的證據表明，二甲雙胍除了有降糖作用外，還有抗炎作用[8]。二甲雙胍在臨床用于治療精神分裂癥伴發的MS有很好的療效，但是否對慢性炎癥有緩解作用并不清楚。本研究選取伴有MS的精神分裂癥患者100例，將其隨機分成研究組和對照組，擬從CRP和TNF-α入手，分析二甲雙胍治療奧氮平所致精神分裂癥患者MS的療效和血清CRP、TNF-α的變化情況，以探討二甲雙胍治療過程中MS的改善與患者慢性炎癥狀態的關聯。

1 對象和方法

1.1 對象 入組標準：①滿足美國精神疾病診斷和統計手冊第5版（DSM-V）精神分裂癥的診斷標準和中國2型糖尿病防治指南（2013版）中MS的診斷標準；②首次使用抗精神病藥物奧氮平進行治療，治療周期超過6個月；③年齡15～55歲；④患者病情平穩，處于緩解期，陽性陰性癥狀量表（positive and negative symptom scale, PANSS）總分小于或等于60分。排除標準：①近1個月內患有急慢性感 染，有手術和創傷史；②近1個月內曾使用過對糖脂代謝和體質量有明顯影響的藥物；③患有糖脂代謝異常的疾病和嚴重的心腦血管疾病以及自身免疫性疾病；④存在二甲雙胍治療的禁忌證。依據上述標準在精神病專科醫院病房篩選100例患者，按照隨機數字表分為研究組和對照組，各50例。本研究經本院倫理委員會審核批準，所有患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 干預措施：治療過程中繼續采用原有方案，奧氮平治療劑量不變。研究組和對照組均實施生活方式干預，在健康教育的同時，加強并督促患者控制飲食、適當增強體育鍛煉；研究組在生活方式干預的過程中予以二甲雙胍治療（北京中新藥業股份有限公司，規格：0.25 g，國藥準字：H13020586），從0.25 g，2次/d開始，第5天起調整為0.50 g，2次/d， 共治療24周；對照組僅進行生活方式干預。

1.2.2 研究指標及其測定：測量身高及空腹時體質量，計算體質量指數（body mass index, BMI），采用內穩態模型評估穩態胰島素評價指數 （homeostasis insulin evaluation index, HOMAIR），HOMA-IR=空腹血漿葡萄糖（fasting plasma glucose, FPG）×空腹胰島素/22.5；空腹10 h以上，于次日晨8∶00-9∶00抽取靜脈血5 mL，采用全自動生化分析儀（日本東芝公司）檢測患者FPG、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、總膽固醇（total cholesterol, TC）和甘油三酯 （triglyceride, TG）水平；采用酶聯免疫吸附法檢測患者血清CRP、TNF-α含量；利用親和色譜法檢測糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin, HbA1c），上述觀察指標，于干預前、干預24周時各進行1次測定；取干預前后觀察指標的差值標記為ΔBMI、ΔHOMA-IR、ΔFPG、ΔHbA1c、ΔHDL-C、ΔLDL-C、ΔTC、ΔTG、ΔCRP、ΔTNF-α，作為統計分析的指標。

1.3 統計學處理方法 采用SPSS20.0軟件進行數據統計。計量資料以±s表示，計數資料以例或百分數表示。χ2檢驗比較研究組與對照組性別、受教育程度、家族史的分布情況；研究指標及其差值的組間比較采用獨立樣本t檢驗；采用配對樣本t檢驗分析干預前與干預后觀察指標的差異；CPR和TNF-α差值與其他研究指標變化值的相關性采用Spearman相關分析；采用逐步回歸分析干預過程中MS改善的影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究組與對照組一般情況比較 研究組與對照組比較，性別、受教育程度、婚姻、家族史、病程、年齡和奧氮平治療劑量分布差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 研究組與對照組一般情況的比較

2.2 研究組與對照組觀察指標差值的比較 研究組與對照組干預前BMI、HOMA-IR、FPG、HbA1c、HDL-C、LDL-C、TC、TG、CRP、TNF-α含量差異無統計學意義（P＞0.05）；干預后研究組BMI、HOMA-IR、FPG、HbA1c、HDL-C、LDL-C、TC、TG、CRP、TNF-α含量明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；研究組干預前后ΔBMI、ΔHOMA-IR、ΔFPG、ΔHbA1c、ΔHDL-C、ΔLDL-C、ΔTC、ΔTG、ΔCRP、ΔTNF-α明顯高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 研究組與對照組觀察指標及其差值的比較（每組n=50，±s）

表2 研究組與對照組觀察指標及其差值的比較（每組n=50，±s）

項目 研究組 對照組 t P治療前 BMI（kg/m2） 26.58±2.59 26.73±1.92 -0.329 0.744 HOMA-IR 2.67±1.25 2.86±1.12 -0.800 0.428 FPG（mmol/L） 5.45±2.46 5.18±2.67 0.526 0.601 HbA1c（%） 5.92±2.79 5.13±2.95 1.376 0.175 HDL-C（mmol/L） 1.07±0.45 1.03±0.47 0.435 0.666 LDL-C（mmol/L） 2.44±1.34 2.24±1.04 0.834 0.408 TC（mmol/L） 4.12±1.98 4.06±1.72 0.162 0.872 TG（mmol/L） 1.97±0.78 1.82±0.67 1.032 0.307 CRP（mg/L） 5.29±2.43 5.56±2.37 -0.563 0.576 TNF-α（μg/L） 3.51±1.65 3.34±1.58 0.526 0.601治療24周后 BMI（kg/m2） 24.80±2.36 26.49±2.47 -3.498 0.001 HOMA-IR 2.27±1.05 2.84±1.23 -2.492 0.016 FPG（mmol/L） 3.91±1.26 5.12±2.34 -3.219 0.002 HbA1c（%） 3.85±1.65 5.09±1.76 -3.635 ＜0.001 HDL-C（mmol/L） 0.79±0.23 1.01±0.25 -4.579 ＜0.001 LDL-C（mmol/L） 2.08±0.26 2.21±0.36 -2.070 0.044 TC（mmol/L） 3.77±0.65 4.03±0.56 -2.114 0.040 TG（mmol/L） 1.59±0.43 1.78±0.32 -2.507 0.016 CRP（mg/L） 2.17±1.02 5.39±2.43 -8.640 ＜0.001 TNF-α（μg/L） 3.12±0.45 3.29±0.38 -2.041 0.046 ΔBMI（kg/m2） 1.78±0.43 0.24±0.06 25.081 ＜0.001 ΔHOMA-IR 0.40±0.06 0.02±0.01 44.174 ＜0.001 ΔFPG（mmol/L） 1.54±0.68 0.06±0.02 15.383 ＜0.001 ΔHbA1c（%） 2.07±0.72 0.04±0.01 19.935 ＜0.001 ΔHDL-C（mmol/L） 0.28±0.05 0.02±0.01 36.056 ＜0.001 ΔLDL-C（mmol/L） 0.36±0.12 0.03±0.02 19.181 ＜0.001 ΔTC（mmol/L） 0.35±0.08 0.03±0.01 28.066 ＜0.001 ΔTG（mmol/L） 0.38±0.06 0.04±0.02 38.013 ＜0.001 ΔCRP（mg/L） 3.12±0.89 0.17±0.05 23.401 ＜0.001 ΔTNF-α（μg/L） 0.39±0.07 0.05±0.01 34.000 ＜0.001

2.3 研究組ΔCPR和ΔTNF-α與糖脂代謝相關指標差值的相關性分析 Spearman相關分析表明，研究組ΔCPR和ΔTNF-α與ΔBMI和ΔHOMA-IR呈顯著正相關 （P＜0.05）。ΔCPR和ΔTNF-α與ΔFPG、ΔHbA1c、ΔHDL-C、ΔLDL-C、ΔTC、ΔTG無相關性（P＞0.05），見表3。

表3 研究組ΔCPR和ΔTNF-α與糖脂代謝相關指標差值的相關性分析

2.4 二甲雙胍治療過程中精神分裂癥患者MS改善的影響因素分析 以研究組ΔCPR和ΔTNF-α為自變量，分別以ΔBMI和ΔHOMA-IR為因變量進行逐步回歸分析，結果表明，ΔCPR和ΔTNF-α均進入以ΔBMI和ΔHOMA-IR為因變量的回歸方程；ΔCPR可以分別解釋ΔBMI變異的13.4%，ΔHOMA-IR變異的11.4%；ΔTNF-α可以分別解釋ΔBMI變異的12.5%，ΔHOMA-IR變異的14.2%。見表4。

表4 治療過程中精神分裂癥患者MS改善的影響因素分析

3 討論

與健康人相比，精神分裂癥患者平均壽命縮短12～15年[9]。精神分裂癥的自殺和他殺僅能解釋壽命減少的15%，超過1/3的壽命減少與心血管疾病的發生有明顯的關聯[9-10]。非典型抗精神病藥物作為精神分裂癥治療的常用藥物可導致MS的發生，代謝的紊亂導致心血管疾病發生的風險增高。奧氮平在精神分裂癥患者的治療過程中會導致肥胖、血脂和血糖異常，是最容易引起患者代謝紊亂的非典型抗精神病藥物之一，其MS的發生率為20～25%[11-12]。 非典型抗精神病藥物引發MS的作用機制尚未明確，早期的流行病學研究發現：慢性炎癥反應與代謝性疾病存在一定的關聯，但未闡明其具體作用機制。探究奧氮平致MS產生的原因，并尋求相應的治療方式是目前迫切需要解決的難題。

二甲雙胍作為常見的降血糖藥物之一，其多重藥理作用是當下研究的一個熱點。研究表明，二甲雙胍不僅可以起到降低血糖的作用，同時對胰島素抵抗、瘦素抵抗、血脂紊亂的改善均有用[13-15]。臨床研究發現，二甲雙胍能夠明顯降低MS的發病 率[16]，二甲雙胍在治療過程中改善血管內皮依賴性舒張功能和降低胰島素抵抗可能是其降低MS發病率的機制之一[17]。本研究發現：研究組BMI、HOMAIR、FPG、HbA1c、HDL-C、LDL-C、TC和TG的改變量明顯高于對照組，由此可見二甲雙胍可以顯著改善奧氮平所致的MS，與既往研究一致。但既往研究中關于二甲雙胍改善奧氮平所致MS的具體機制并沒有完全闡明。

BMI增加引起的肥胖和胰島素抵抗所致的血糖升高是MS的主要表癥，研究表明，肥胖可以誘發代謝性炎癥，代謝性炎癥表現為體內炎癥因素水平的升高，高水平的炎癥因子可以顯著干擾體內胰島素信號的轉導，進而導致產生胰島素抵抗，從而引發多種代謝紊亂[18]。炎性反應的標志物CRP的合成受IL-6和TNF的雙重調節。促炎性通路激活被認為與胰島素敏感性降低有密切的聯系，臨床研究證實：胰島素抵抗狀態下炎癥因子CRP、IL-6和TNF-α的含量均顯著提升[19-21]，這幾種炎性因子的互相作用可能是胰島素抵抗發生的病理生理機制。動物肥胖模型、敲除和轉基因小鼠模型以及胰島素信號的研究均證實，肥胖引起的代謝性炎癥反應是引起胰島素抵抗狀的原因[6]，炎癥因子與心血管疾病的發生也有明顯的關聯[22]。

有研究報道，二甲雙胍在改善糖尿病患者血糖的同時可以降低患者血清CRP水平[23]，與其他降糖藥物相比，二甲雙胍降低伴有MS的2型糖尿病患者CRP水平更明顯，進一步分析發現，患者血清CRP水平與BMI有顯著的關聯[24]。FIDAN等[25]研究發現，12周的二甲雙胍治療顯著降低了2型糖尿病患者的BMI、餐后血糖、HbA1c、細胞間黏附分子、IL-6、TNF-α水平。動物模型研究證實：二甲雙胍可 以通過抑制胰島素生長因子的表達來改善胰島素抵抗[26]，二甲雙胍還可以抑制模型小鼠的脂肪沉積和改善炎癥反應[27]。上述研究均表明：二甲雙胍在降低血糖的同時也降低了機體內的炎癥因子水平，機體內炎癥因子水平的改變與糖脂代謝有密切的關聯，具體作用機制不明。本研究發現：二甲雙胍不僅改善了患者的MS，同時還有效降低患者血清CRP和TNF-α水平，治療過程中CRP和TNF-α的改變量與患者BMI和HOMA-IR的改善程度有顯著關聯。由此可見，二甲雙胍在改善精神分裂癥患者MS的同時降低了患者的慢性炎癥反應，MS的改善可能與炎癥反應的減輕有一定的關聯，具體作用機制有待進一步探究。