非編碼RNA在結(jié)腸癌糖代謝重編程中的作用

張軍綜述 歐陽滿照審校

1.廣東醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，廣東 湛江 524023；

2.南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院胃腸外科，廣東 佛山 528300

在全世界范圍內(nèi)，結(jié)腸癌(CRC)目前是僅次于肺癌以及乳腺癌的第三大常見癌癥。作為全世界發(fā)病率最高的消化道腫瘤，在2020年，全世界有超過193萬人被新確診為直結(jié)腸癌，占全球新確診癌癥人數(shù)的9.7%，而在全球1 000萬因癌癥死亡病例中，結(jié)直腸癌超過93萬，占比9.4%，僅次于肺癌[1]。

近年來，由于治療方法的改進(jìn)，包括結(jié)腸切除、化療、靶向治療和免疫治療，結(jié)腸癌(CRC)患者總的5年相對生存率約為64%。對于早期CRC，以手術(shù)切除為主，結(jié)合化療等綜合治療，患者5年生存率可以達(dá)到90%，甚至95%以上[2]。然而，最新數(shù)據(jù)表明，我國83%的結(jié)直腸癌患者在首次確診時處于中晚期，其中44%的患者已經(jīng)出現(xiàn)了肝、肺等部位的轉(zhuǎn)移，從而失去了手術(shù)的機會[3]。大量研究表明，代謝重編程參與結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展，對結(jié)腸癌的治療效果有重要影響，與術(shù)后復(fù)發(fā)、耐藥等情況密切相關(guān)[4]。其中，糖代謝異常是結(jié)腸癌代謝重編程最顯著的標(biāo)志[5]。非編碼RNA(non-coding RNAs，ncRNAs)，一種從基因組上轉(zhuǎn)錄而來但不翻譯成蛋白就能行使各種生物學(xué)功能的RNA分子，被發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸腫瘤組織中異常表達(dá)。并且，其中一部分非編碼RNA能影響代謝酶(如HK2、PKM2等)或者代謝相關(guān)基因(如C-MYC)的表達(dá)，介導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞的代謝重編程，從而影響結(jié)直腸癌的發(fā)生與發(fā)展。在這篇綜述中，將總結(jié)以往發(fā)現(xiàn)與結(jié)直腸癌糖代謝相關(guān)的非編碼RNA，并探討其中作用以及機制，希望能找到更多潛在的、有效的結(jié)腸癌(CRC)早期檢測和治療的靶點。

1 微RNA與糖代謝

MicroRNA(miRNA)是一類內(nèi)生的、長度20～24個核苷酸的小RNA，近年來，科學(xué)家開始認(rèn)識到這些普遍存在的小分子在基因表達(dá)調(diào)控中有著廣泛的作用，據(jù)推測，miRNAs調(diào)節(jié)著人類大約三分之一的基因[6]。microRNAs對靶基因的調(diào)控方式大致可分為三種：第一種是切斷靶基因的mRNA分子—作用時與靶基因完全互補結(jié)合，作用方式和功能與siRNA非常相似，最后切割靶基因的mRNA。靶基因mRNA斷裂后，無poly(A)的分子的3’端加上多個U并很快降解；第二種是抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄—作用時與靶基因不完全互補結(jié)合，從而抑制基因的轉(zhuǎn)錄但不影響mRNA的穩(wěn)定性，這是目前發(fā)現(xiàn)最多的方式。第三種是結(jié)合抑制—具有以上兩種作用模式[7]。隨著科學(xué)人員對miRNAs研究的深入，miRNAs在腫瘤中的作用也被揭曉。近年來，越來越多的miRNAs被發(fā)現(xiàn)參與腫瘤細(xì)胞糖代謝的調(diào)控，包括糖酵解途徑、戊糖磷酸途徑(PPP)、糖攝取和氧化磷酸化。

1.1 微RNA與葡萄糖攝取葡萄糖攝取是糖代謝的第一步，葡萄糖的代謝取決于細(xì)胞對葡萄糖的攝取速度。糖的攝取速度的往往由細(xì)胞的需求決定，然而，在腫瘤細(xì)胞中，即使是在氧氣存在和線粒體功能充分的情況下，癌細(xì)胞攝取葡萄糖的速度依然會顯著增加[8]。在結(jié)腸癌細(xì)胞中，葡萄糖攝取速度也會增加，MiRNAs在其中發(fā)揮調(diào)控作用。眾所周知，葡萄糖無法自由通過細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)進(jìn)入細(xì)胞，細(xì)胞對葡萄糖的攝入需要借助細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(glucose transporters，GLUTs)轉(zhuǎn)運功能才能得以實現(xiàn)，miR-181a和miR-328通過對GLUTs的調(diào)控增強結(jié)腸癌細(xì)胞的糖攝取。機制上，miR-181a在結(jié)腸癌組織中表達(dá)上調(diào)，抑癌基因PTEN是miR-181a的直接靶點，miR-181a與PTEN的完全互補結(jié)合能使PTENmRNA快速降解，PTEN的抑制增加了AKT的磷酸化，AKT的磷酸化最終會導(dǎo)致結(jié)腸癌細(xì)胞中GLUT 1的表達(dá)上調(diào)[9]。同樣，miR-328能與編碼GLUT1的solute career family 2 member 1(SLC2A1)結(jié)合從而抑制GLUT1的轉(zhuǎn)錄，但結(jié)腸癌細(xì)胞中miR-328的下調(diào)促進(jìn)了糖攝取[10]。

1.2 微RNA與有氧糖酵解瓦博格效應(yīng)指的是在氧氣足夠情況下，腫瘤細(xì)胞的糖酵解途徑依然活躍，因此也稱有氧糖酵解[11]。有氧糖酵解是腫瘤細(xì)胞糖代謝重編程最顯著的特征，幾乎所有腫瘤依靠這種方式獲取快速生長所需的能量。結(jié)腸癌細(xì)胞的“有氧糖酵解”化與微RNA的失調(diào)有千絲萬縷的聯(lián)系，MiRNAs能夠通過靶向主要代謝酶、代謝相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子、癌基因、腫瘤抑制因子或者代謝相關(guān)信號通路等方法來參與結(jié)腸癌細(xì)胞的有氧糖酵解。

1.2.1 微RNA與有氧糖酵解關(guān)鍵酶己糖激酶(hexokinase，HK)是催化己糖使之磷酸化的酶，它是糖酵解途徑的第一個酶，也是糖酵解途徑的限速酶[12]。70多年前Warburg就發(fā)現(xiàn)了腫瘤的糖代謝重編程，腫瘤細(xì)胞中大約60%的ATP來源于糖酵解途徑，在切除的結(jié)腸癌的組織中已經(jīng)證實其HK的含量是增高的，當(dāng)病灶發(fā)生轉(zhuǎn)移時，HK的活性或表達(dá)會更高，而在四種HK的同工酶中，HK2與腫瘤相關(guān)性最大[13]。最近有研究表明，結(jié)腸癌中HK2的表達(dá)上調(diào)與MicroRNA-98、miR-4458以及miR-143在結(jié)腸癌組織中的下調(diào)有關(guān)[14-16]。研究表明，HK2mRNA是MicroRNA-98、miR-4458以及miR-143的直接靶點，以上三種MiRNA都可以通過與HK2mRNA直接結(jié)合降低HK2的表達(dá)抑制糖酵解。磷酸甘油酸激酶(phosphoglycerate kinase，PGK)同樣是糖酵解的關(guān)鍵酶，也是每種生物得以生存的必須酶，該酶的缺乏可引起生物體代謝等功能的紊亂[17]。而在結(jié)腸癌患者的外周血單個核細(xì)胞和腫瘤組織中，PGK明顯上調(diào)，且與結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。PGK1能被miR-548c-5p的負(fù)調(diào)控，而miR-548c-5p在結(jié)腸癌組織中的下調(diào)則促進(jìn)了糖酵解，促進(jìn)了結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖[18]。丙酮酸激酶(pyruvate kinase，PK)使磷酸烯醇式丙酮酸和ADP變?yōu)锳TP和丙酮酸，是糖酵解過程中的最后一個限速酶[19]。結(jié)腸癌細(xì)胞的發(fā)生和耐藥與丙酮酸激酶的激活密切相關(guān)，miRNA在其中發(fā)揮重要作用。有研究表明，miR-122通過直接結(jié)合PKM2的3'UTR誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、生長阻滯和抑制結(jié)腫瘤細(xì)胞的糖酵解，而結(jié)腸癌細(xì)胞中miR-122的下調(diào)促使結(jié)腸癌獲得5-氟尿嘧啶(5-FU)的耐藥性[20]。

1.2.2 微RNA與有氧糖酵解相關(guān)通路Sushi-containing repeat protein X-linked 2(SRPX2)過表達(dá)在結(jié)腸癌癥患者中與不良預(yù)后相關(guān)[21]，研究結(jié)果表明，SRPX2能促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的糖酵解。miR-192和miR-215是SRPX2打開結(jié)腸癌細(xì)胞糖酵解的關(guān)鍵鑰匙，miR-192-5p(miR-192)和miR-215-5p(miR-215)通過下調(diào)結(jié)腸癌細(xì)胞中SRPX2的表達(dá)來抑制糖酵解。除此以外，在結(jié)腸癌中，miR-192和miR-215都因為PI3K-Akt通路的激活而下調(diào)從而促進(jìn)結(jié)腸癌進(jìn)展[22]。PTEN是一種抑癌基因，通過拮抗酪氨酸激酶等磷酸化酶的活性而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，PTEN在結(jié)腸癌組織往往是低表達(dá)[23]。在結(jié)腸癌細(xì)胞中，miR-181a通過抑制PTEN的表達(dá)導(dǎo)致磷酸化AKT的增加，從而導(dǎo)致糖酵解關(guān)鍵酶HK2的上調(diào)，乳酸生成增加導(dǎo)致癌細(xì)胞的快速生長。Hif-1α是細(xì)胞在低氧情況下過表達(dá)信號分子，可以調(diào)控腫瘤多個生物進(jìn)程，包括糖酵解[24]。結(jié)直腸癌(CRC)中，miR-23a、miR-27a和miR-24在低氧條件下表達(dá)水平明顯提高，受Hif-1α信號通路的正向調(diào)控，Hif-1α誘導(dǎo)的miR-23a、miR-27a和miR-24通過上調(diào)各種代謝通路和相關(guān)基因，包括糖酵解的關(guān)鍵酶。而且，CRC中的miR-24通過miR-24/VHL/hif-1α軸形成正反饋環(huán)，加快腫瘤細(xì)胞向有氧糖酵解狀態(tài)過渡，促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[25]。c-myc信號通路的激活在結(jié)直腸癌進(jìn)展中起關(guān)鍵作用，與代謝的改變明確相關(guān)[26]。miR-181d通過c-myc信號通路對CRC細(xì)胞糖代謝的調(diào)控。機制上，miR-181d通過直接靶向CRY2和FBXL3的3'-UTRs穩(wěn)定c-myc，此外，c-myc/HDAC3轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合體共定位于CRY2和FBXL3啟動子上，表觀遺傳學(xué)上抑制其轉(zhuǎn)錄，進(jìn)一步促進(jìn)c-myc的激活。c-myc信號通路的激活可直接誘導(dǎo)miR-181d的表達(dá)。miR-181d通過與CRY2/FBXL3/c-myc形成反饋環(huán)促進(jìn)直腸癌的糖代謝由有氧氧化向糖酵解過渡[27]。

1.3 微RNA與有氧氧化、戊糖磷酸途徑眾所周知，在有氧情況下，腫瘤細(xì)胞在氧化磷酸化與糖酵解代謝方式中選擇了后者。但是，其中過程的分子基礎(chǔ)仍未明確。在以往的研究中，很多證據(jù)都表明，腫瘤細(xì)胞的糖酵解的異常活躍與相關(guān)關(guān)鍵酶的過表達(dá)有關(guān)，而與氧化磷酸化的抑制無關(guān)，因為在這過程中其線粒體功能并未受損。然而，最新研究表明，miRNA能直接調(diào)控的CRC的氧化磷酸化間接促進(jìn)糖酵解過程。體外實驗發(fā)現(xiàn)miR-27a過表達(dá)結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116和SW480細(xì)胞中觀察到檸檬酸合酶[the tricarboxylic acids(TCA)cycle gatekeeper enzyme]的活性增加，miR-27a通過PGC-1α直接調(diào)控PPARγ，從而抑制線粒體代謝內(nèi)的氧化磷酸化。當(dāng)然，miR-27對其他糖代謝途徑僅有一定的影響，miR-27a阻礙AMPK，增強mTOR信號傳導(dǎo)，并與癌基因和腫瘤細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)因子協(xié)同作用，促進(jìn)戊糖磷酸途徑和糖酵解[28]。癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞(CAFs)能夠通過直接接觸或以旁分泌的方式分泌多種細(xì)胞因子和代謝產(chǎn)物，從而促進(jìn)腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、耐藥。CAFs是由普通成纖維細(xì)胞(normalfibroblasts，NFs)轉(zhuǎn)化而來，但其中的分子機制尚未明確，但最近研究表明與NFs的代謝重組相關(guān)。miR-424的下調(diào)在其中發(fā)揮重要的作用，miR-424在CAF形成過程中下調(diào)IDH3α，降低α-酮戊二酸(alpha-KG)與富馬酸和琥珀酸的比值，從而抑制PHD2，限制糖的氧化磷酸化。同時，miR-424穩(wěn)定hif-1α蛋白，上調(diào)NDUFA4L2抑制糖的氧化磷酸化[29]，毫無疑問，miR-424對氧化磷酸化的抑制促使結(jié)腸普通成纖維細(xì)胞進(jìn)行有氧糖酵解，為其轉(zhuǎn)化為癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞提供條件。

2 長鏈非編碼RNA與糖代謝

長鏈非編碼RNA(lncRNA)指的是一類轉(zhuǎn)錄本長度超過200個核苷酸的RNA分子，與miRNA一樣，它們并不編碼蛋白，但是以RNA的形式在多種層面上參與基因的調(diào)控[30]。相比miRNA，lncRNA具有更多生物學(xué)功能：與編碼蛋白基因的轉(zhuǎn)錄本或者上游啟動子形成互補，干擾mRNA的表達(dá)或剪切；與特定蛋白質(zhì)結(jié)合，改變該蛋白質(zhì)的細(xì)胞定位或者活性；lncRNA通過改變DNA/RNA甲基化狀態(tài)、染色體結(jié)構(gòu)和修飾狀態(tài)參與基因的表觀遺傳學(xué)調(diào)控[31]。而且，一些miRNA的表達(dá)同樣受到lncRNA的調(diào)控，因為lncRNA會攜帶有某些miRNA的“序列”，像海綿一樣結(jié)合miRNA，從而阻止miRNA同其靶mRNA的結(jié)合[32]。正是因為lncRNA豐富的生物功能，其在結(jié)腸癌的糖代謝重編程中的作用也值得被研究與探討。

2.1 長鏈非編碼RNA與葡萄糖攝取眾所周知，GLUTs過表達(dá)能促進(jìn)糖攝取。lncRNAAWPPH通過上調(diào)結(jié)腸癌細(xì)胞GLUT-1的表達(dá)，促進(jìn)結(jié)腸癌糖代謝重編程，與結(jié)腸癌預(yù)后不良相關(guān)[33]。

2.2 長鏈非編碼RNA與有氧糖酵解

2.2.1 長鏈非編碼RNA與有氧糖酵解關(guān)鍵酶KCNQ1OT1直接與己糖激酶2(HK2)結(jié)合，阻止CRC細(xì)胞HK2的泛素化，從而增強有氧糖酵解。KCNQ1OT1敲除的大腸癌細(xì)胞中HK2的過度表達(dá)恢復(fù)了細(xì)胞的增殖和有氧糖酵解，KCNQ1OT1通過增加HK2的有氧糖酵解促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生[34]。lncARSR在大腸癌組織中高表達(dá)，與生存率呈負(fù)相關(guān)，在分子水平上，lncARSR與miR-34a-5p結(jié)合，阻止miR-34a-5p對糖酵解代謝酶的抑制，促進(jìn)己糖激酶1(HK1)相關(guān)的有氧糖酵解[35]。DANCR可以作為一種競爭性的內(nèi)源性RNA與miR-125b-5p的種子區(qū)結(jié)合，糖酵解酶己糖激酶2(HK2)是結(jié)腸癌細(xì)胞中miR-125b-5p的直接靶點[36]。miR-125b-5p的過表達(dá)通過直接靶向HK2的3'非編碼區(qū)抑制細(xì)胞糖酵解速率并增加順鉑敏感性，lncRNA-DANCR-miR-125b-5p/HK2軸作為治療化療耐藥結(jié)腸癌的潛在靶點。FEZF1-AS1可以結(jié)合丙酮酸激酶2(PKM2)蛋白并增加其穩(wěn)定性，導(dǎo)致胞質(zhì)和核PKM2水平升高，增加細(xì)胞質(zhì)PKM2促進(jìn)有氧糖酵解[37]。大腸癌組織中SNHG6的表達(dá)高于正常組織，且與預(yù)后不良呈正相關(guān)。SNHG6可以與hnRNPA1和PKM結(jié)合，誘導(dǎo)hnRNPA1特異性剪接PKM的mRNA，增加PKM2/PKM1的比例，促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞有氧糖酵解[38]。同樣地，miR-137通過結(jié)合mRNA降低PKM2/PKM1的比例顯著抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的糖酵解代謝，而XIST以通過競爭性結(jié)合miR-137上調(diào)PKM2/PKM1的比率，促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、耐藥[39]。

2.2.2 長鏈非編碼RNA與有氧糖酵解關(guān)鍵酶相關(guān)通路LINRIS阻斷IGF2BP2的泛素化，維持其穩(wěn)定性。這個過程阻止了IGF2BP2通過自噬溶酶體途徑(ALP)的降解，最后增強了MYC介導(dǎo)的結(jié)直腸癌細(xì)胞糖酵解。LINRIS-IGF2BP2-MYC軸促進(jìn)大腸癌的進(jìn)展，是一個很有前途的治療靶點[40]。GLCC1在葡萄糖饑餓下在大腸癌細(xì)胞中顯著上調(diào)，通過增強糖酵解來支持細(xì)胞存活和增殖。機制上，GLCC1通過與HSP90伴侶的直接相互作用穩(wěn)定c-Myc轉(zhuǎn)錄因子的泛素化，并進(jìn)一步促進(jìn)c-Myc靶基因(如LDHA)的轉(zhuǎn)錄，從而重新促進(jìn)糖酵解代謝[41]。LINC00504是結(jié)腸癌細(xì)胞中c-Myc的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控代謝，包括葡萄糖代謝。LINC00504可與c-Myc相互作用，促進(jìn)c-Myc染色質(zhì)招募，增強其轉(zhuǎn)激活活性，促進(jìn)c-Myc靶基因的表達(dá)從而促進(jìn)糖酵解[42]。RAD51-AS1作為一種競爭性內(nèi)源性RNA(ceRNA)對miR-29b-3p和miR-29c-3p起到抑制作用，導(dǎo)致它們共同的靶基因N-myc的激活，最終導(dǎo)致其下游基因2(NDRG2)的增強，從而導(dǎo)致糖酵解關(guān)鍵酶的己糖激酶2(HK2)表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)糖酵解代謝[43]。MCF2L-AS1作為miR-874-3p的分子海綿，反向調(diào)節(jié)miR-874-3p的表達(dá)。FOXM1被鑒定為miR-874-3p的直接靶點，在機制上，MCF2L-AS1通過競爭性結(jié)合miR-874-3p加速細(xì)胞增殖、侵襲和糖酵解，導(dǎo)致FOXM1表達(dá)增強，上調(diào)糖酵解關(guān)鍵酶LDHA的表達(dá)從而促進(jìn)大腸癌的糖酵解[44]。HNF1A-AS1在大腸癌組織和細(xì)胞系中表達(dá)上調(diào)。miR-124是HNF1A-AS1的靶基因，MYO6是miR-124在結(jié)直腸癌細(xì)胞中的靶基因。HNF1A-AS1通過靶向miR-124上調(diào)結(jié)腸癌細(xì)胞中MYO6的表達(dá)，促進(jìn)了CRC細(xì)胞的糖酵解，導(dǎo)致結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移和侵襲[45]。NDUFA4為miR-147b的直接靶點，MAFG-AS1通過結(jié)合miR-147b，激活NDUFA4，引起代謝酶PDK1、PFK1和PKM2的上調(diào)，促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的糖酵解[46]。ZEB2-AS1在結(jié)腸癌組織和細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于正常結(jié)腸癌組織和細(xì)胞，且大多位于胞漿中，ZEB2-AS1可以與microRNA-188結(jié)合，microRNA-188可以直接靶向TAB3，最終TAB3的過表達(dá)促進(jìn)了糖酵解[47]。

2.3 長鏈非編碼RNA與有氧氧化lncRNAIDH1-AS1在結(jié)腸癌細(xì)胞表達(dá)下調(diào)，IDH1-as1的通過促進(jìn)IDH1的同型二聚化提高了其酶活性，阻止糖代謝有氧氧化。此外，導(dǎo)致α-kg增加，ROS產(chǎn)生減少，隨后Hif-1α下調(diào)，導(dǎo)致糖酵解減弱。因此，抑制IDH1-AS1的c-Myc可以通過激活Hif-1α和抑制有氧氧化來促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的有氧糖酵解[48]。

3 環(huán)狀RNA與糖代謝

環(huán)狀RNA(circular RNA，circRNA)是一種特殊的選擇性剪切產(chǎn)生且在真核細(xì)胞中廣泛表達(dá)的非編碼RNA(noncoding RNA，ncRNA)，是繼微小RNA(microRNA，miRNA)及長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA，lncRNA)后的RNA家族又一研究新熱點，其特征是無5'帽或3'PolyA尾的共價閉環(huán)結(jié)構(gòu)[49]。同時，閉環(huán)結(jié)構(gòu)使CircRNAs比其他RNA更穩(wěn)定。表達(dá)的廣泛性、結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和功能的豐富性使circular RNA在結(jié)直腸癌糖代謝調(diào)控中有著重要的作用[50]。

3.1 環(huán)狀RNA與糖攝取circDENND4C在直腸癌細(xì)胞中的上調(diào)對糖酵解有促進(jìn)作用。機制上，miR-760作為circDENND4C的直接靶點，而miR-760可以與GLUT1mRNA結(jié)合，circDENND4C通過結(jié)合miR-760削弱其對GLUT1表達(dá)的限制，上調(diào)GLUT1[51]。同樣，CircNOX4能與miR4855p結(jié)合，減少miR4855p與致癌基因CDC28蛋白激酶調(diào)節(jié)亞基1B(CKS1B)的3'非翻譯區(qū)(UTR)結(jié)合，CKS1B過表達(dá)則導(dǎo)致GLUT1的上調(diào)[52]。circNOX4和circDENND4C上調(diào)GLUT1表達(dá)來促進(jìn)CRC細(xì)胞的糖攝取，增強糖酵解，在CRC中發(fā)揮致癌作用。

3.2 環(huán)狀RNA與有氧糖酵

3.2.1 環(huán)狀RNA與有氧糖酵解關(guān)鍵酶化療耐藥CRC細(xì)胞的外泌體可以在細(xì)胞間轉(zhuǎn)移促進(jìn)糖酵解，以降低化療敏感細(xì)胞的藥物敏感性。環(huán)狀RNA hsa_circ_0005963(ciRS-122)被確定為miR-122的海綿吸附體，調(diào)控其靶基因PKM2的表達(dá)，與結(jié)直腸癌細(xì)胞的耐藥形成相關(guān)。來自奧沙利鉑耐藥細(xì)胞的外泌體將ciRS-122傳遞給敏感細(xì)胞，從而解除miR-122對其靶基因PKM2的抑制作用，促進(jìn)糖酵解和耐藥[53]。

3.2.2 環(huán)狀RNA與有氧糖酵解相關(guān)通路circACC1是一種來源于人類ACC1的環(huán)狀RNA，在轉(zhuǎn)錄因子c-Jun的血清剝奪作用下，circACC1比ACC1優(yōu)先產(chǎn)生。在結(jié)腸癌細(xì)胞中，表達(dá)circACC1導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖。大腸癌組織中AMPK激活的增加往往與circACC1表達(dá)升高相關(guān)。circACC1可誘導(dǎo)AMPK激活，促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的糖代謝重編程[54]。circVAPA在CRC腫瘤組織中表達(dá)上調(diào)，同時，CREB5表達(dá)水平升高，miR-125a表達(dá)水平降低。circVAPA上調(diào)促進(jìn)CRC細(xì)胞的遷移、侵襲和糖酵解。circVAPA作為miR-125a海綿調(diào)控CREB5的表達(dá)。circVAPA上調(diào)通過調(diào)控miR-125a/CREB5軸部分增強結(jié)腸癌細(xì)胞的糖酵解[55]。

4 總結(jié)與展望

在以往的研究中，許多功能性非編碼RNA在CRC中陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，其通過影響葡萄糖代謝酶的表達(dá)(圖1)或者代謝相關(guān)通路的激活(圖2)從而改變結(jié)腸癌細(xì)胞糖代謝的方向和進(jìn)程，它們參與了腫瘤細(xì)胞糖代謝的各個途徑，如糖酵解、氧化磷酸化和磷酸磷酸戊糖途徑。人們越來越關(guān)注的是，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(腫瘤微環(huán)境中主要的基質(zhì)細(xì)胞)中的非編碼RNA也可能通過糖代謝重編程調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞和微環(huán)境之間的相互作用，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。因此，非編碼RNA對腫瘤-微環(huán)境的相互作用的調(diào)控也值得被深入研究和探討。有趣的是，已經(jīng)有研究表明，外泌體來源的CircRNA通過外泌體在細(xì)胞間轉(zhuǎn)移，提示含有非編碼RNA的外泌體可能像細(xì)胞因子和生長因子一樣參與糖代謝重編程信號的傳遞與調(diào)控。對于疾病而言，非編碼RNA除了作為腫瘤的標(biāo)志物，對新的治療策略或者治療靶點的發(fā)現(xiàn)也有很大的意義。結(jié)腸癌發(fā)生過程中非編碼RNA與糖代謝之間的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的理解將促進(jìn)基于非編碼RNA的CRC治療方法的發(fā)展。

圖1 非編碼rna通過調(diào)控糖酵解途徑、有氧氧化途徑和戊糖磷酸酶過程的關(guān)鍵酶和GLUT影響結(jié)腸癌糖代謝代重編程

圖2 非編碼rna通過調(diào)控糖代謝相關(guān)通路與基因影響結(jié)腸癌糖代謝重編程