他克莫司與霉酚酸酯分別聯合糖皮質激素治療兒童IgA腎病效果比較

羅磊，張蕾，王震霓

1.陜西省核工業二一五醫院腎內科，陜西 咸陽 712000；

2.西藏自治區人民醫院腎內科，西藏 拉薩 850000；

3.榆林市第四(星元)醫院腎內科，陜西 榆林 719000

IgA腎病(IgAN)屬于原發腎臟疾病，是一種特殊的腎小球腎炎，好發于兒童和青少年[1]。該病主要表現為不同程度的蛋白尿、血尿，或表現為急進性腎炎、合并高血壓、腎功能減退[2]。研究表明，部分IgAN確診后20～25年中有20%～30%的患兒將發展成終末期腎病[3]。因此，確診后及時治療尤為關鍵。目前臨床治療IgAN尚無統一方案，多采用保守治療和積極治療。保守治療包括控制血壓、調節血脂、改善循環、調整生活方式及使用腎素-血管緊張素系統(RAS)阻斷劑；積極治療多服用糖皮質激素或者聯合使用免疫抑制劑[4]。保守治療只能延緩病程發展，并不能阻止病情進展，積極治療可改善長期預后，但對于大量蛋白尿患兒，RAS阻斷劑難以將其24 h尿蛋白控制在1 g以下。研究發現他克莫司(TAC)、霉酚酸酯(MMF)治療IgA腎病效果較為理想[5-6]。因此，本研究將TAC、MMF分別與糖皮質激素聯合治療兒童IgAN，比較二者的治療效果，為臨床治療IgAN提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年8月至2020年7月陜西省核工業二一五醫院住院治療經腎活檢確診為IgAN患兒102例為研究對象。納入標準：(1)腎活檢指征符合以下要求：①血尿癥狀持續超過半年；②反復發作的肉眼可見血尿；③腎病綜合征反復；④血尿合并大量蛋白尿；⑤排除系統性紅斑狼瘡、肝臟慢性疾病及過敏性紫癜導致的腎組織沉積者；(2)4～16歲；(3)腎臟病理分級Ⅱ級以上；(4)病程4～46個月；(5)24 h蛋白尿量超過50 mg/kg；(6)肝功能、心肺功能未見異常；(7)積極配合本次研究，且家屬簽署知情同意書。排除標準：(1)對本研究藥物不耐受者；(2)就診前3個月內曾使用過免疫抑制劑治療；(3)先天性心臟病、精神疾病等；(4)急進性腎炎、新月體腎炎(新月體占比超過50%)；(5)中斷治療者。根據隨機數表法將102例患兒分為MMF組和TAC組，每組51例，治療過程中MMF組、TAC組分別有1例、5例中斷治療，最終MMF組50例，TAC組46例。兩組患兒的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究獲得本院醫學倫理委員會批準。

表1 兩組患兒的一般資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患兒的一般資料比較[±s，例(%)]

組別例數年齡(歲)病程(月)性別 臨床癥狀男女TAC組MMF組χ2/t值P值46 50 32(69.57)34(68.00)14(30.43)16(32.00)0.027 0.869 7.58±2.96 8.06±3.10 0.774 0.441 33.45±7.52 32.52±7.36 0.612 0.542高血壓2(4.35)5(10.00)1.132 0.287大量蛋白尿36(78.26)40(80.00)0.044 0.834急性腎損傷4(8.70)2(4.00)0.902 0.342肉眼血尿4(8.70)3(6.00)0.258 0.612

1.2 治療方法兩組患兒均采取常規治療(如降血壓、利尿、控制并發癥、糾正電解質紊亂等)和糖皮質激素治療。糖皮質激素治療方法：所有患兒給予醋酸潑尼松(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207)治療，0.15 mg/(kg·d)服用3個月后每個月減量30%，至6個月減停。MMF組在此基礎上空腹口服MMF(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20031240)，20～30 mg/(kg·d)，2次/d，維持谷濃度為2.5～4.0 mg/L，用藥劑量每3個月減少10 mg/(kg·d)持續治療。TAC組則加用TAC(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20094027)治療：0.10 mg/(kg·d)，1次/12 h，谷濃度維持在5～10 mg/L，用藥劑量每3個月減少1/4持續治療。兩組療程均為6個月，用藥后第1個月每兩周一次隨訪，而后每3個月進行門診隨訪，末次隨訪時間為2021年1月。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床指標檢測于門診復查時采集所有患兒治療前、治療1個月后、治療3個月后、治療6個月后晨起空腹靜脈血和尿液，送至本院檢驗科，對其進行血常規、尿常規、肝腎功能、血脂及血藥濃度檢測。

1.3.2 炎性因子水平檢測采集3 mL患兒治療前后空腹靜脈血，3 000 r/min，離心10 min，取上清液，于-80℃冷凍保存待檢。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清中白細胞介素-2(IL-2)、白細胞介素-13(IL-13)、干擾素-γ(IFN-γ)水平。

1.3.3 不良反應記錄兩組患兒不良反應，包括上呼吸道感染、血糖升高、腎小管功能受損、肝功能異常、消化道不適等發生情況。

1.4 療效評價標準[7]治療1個月、3個月、6個月后，評價兩組患兒的治療效果。①完全緩解(CR)：腎功能穩定，水腫癥狀消失，24 h尿蛋白量＜150 mg，或尿蛋白/肌酐＜0.2；②部分緩解(PR)：腎功能穩定，水腫癥狀明顯改善，24 h尿蛋白量或尿蛋白/肌酐降低＞50%，血漿白蛋白超過30 g/L；③未緩解：癥狀無改善或加重，尿蛋白值降低＜50%或高于3.5 g/24 h，血肌酐升高比例大于原有值50%；④復發：再次出現尿蛋白超過3.5 g/24 h，血漿白蛋白低于30 g/L，水腫及腎功能無改善甚至加劇。總緩解率=(CR+PR)/例數×100%。

1.5 統計學方法應用SPSS17.00軟件分析數據。計量資料符合正態分布且方差齊性，以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒治療前后的臨床指標比較兩組患兒治療前、治療1個月的臨床各項指標比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療3個月、6個月，兩組患兒的總膽固醇、血肌酐和24 h尿蛋白均低于治療前、治療1個月，且TAC組明顯低于MMF組，腎小球過濾率和白蛋白水平均升高，且TAC組明顯高于MMF組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療前后的臨床指標比較(±s)

表2 兩組患兒治療前后的臨床指標比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

臨床指標總膽固醇(mmol/L)血肌酐(mmol/L)腎小球濾過率(mL/min)白蛋白(g/L)24 h尿蛋白(g)時間治療前治療1個月治療3個月治療6個月治療前治療1個月治療3個月治療6個月治療前治療1個月治療3個月治療6個月治療前治療1個月治療3個月治療6個月治療前治療1個月治療3個月治療6個月TAC組(n=46)18.29±7.13 14.07±6.51 6.99±3.65a 4.76±3.02a 177.89±26.97 168.38±23.18 131.25±22.23a 120.45±21.64a 41.03±10.41 46.59±12.33 53.78±13.80a 59.01±14.56a 22.98±7.21 30.24±8.45 45.29±9.68a 49.29±8.66a 17.70±8.22 3.22±1.58 1.31±0.78a 0.64±0.36a MMF組(n=50)18.42±7.25 15.62±6.76 10.48±5.46a 8.26±4.08a 178.22±27.03 170.46±25.30 150.42±24.31a 140.10±25.72a 40.12±10.33 42.45±10.64 47.72±12.55a 52.30±13.36a 24.28±7.66 29.82±8.08 37.15±9.31a 41.38±8.20a 17.82±8.11 3.32±1.61 1.72±1.03a 0.93±0.49a t值0.088 1.142 3.649 4.743 0.060 0.419 4.021 4.032 0.430 1.765 2.306 2.355 0.854 0.249 4.199 4.598 0.072 0.307 2.184 3.281 P值0.930 0.256 0.001 0.001 0.952 0.676 0.001 0.001 0.669 0.081 0.023 0.021 0.395 0.804 0.001 0.001 0.943 0.760 0.031 0.002

2.2 兩組患兒治療后的臨床療效比較治療1個月，兩組患兒的緩解情況比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療3個月、6個月，兩組患兒的CR和PR均較治療1個月后升高，且TAC組明顯高于MMF組，差異均有統計學意義(P＜0.05)。因隨訪時間為6個月，暫無患兒復發，見表3。

表3 兩組患兒治療后的臨床療效比較[例(%)]

2.3 兩組患兒治療前后的炎性因子水平比較治療前及治療1個月后，兩組患兒的IL-2、IL-13和IFN-γ比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；與治療前及治療1個月后對比，治療3個月、6個月后，兩組患兒的IL-2和IFN-γ均降低，IL-13水平升高，差異均有統計學意義(P＜0.05)，且TAC組IL-2和IFN-γ降低幅度與IL-13升高幅度均高于MMF組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患兒治療前后的炎性因子水平比較(±s，ng/L)

表4 兩組患兒治療前后的炎性因子水平比較(±s，ng/L)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

炎性因子IL-2 MMF組(n=50)69.02±14.95 58.77±14.51 48.58±11.49a 41.27±10.20a 26.22±8.03 37.76±10.85 40.12±12.58a 46.30±13.07a 992±183 782±164 432±155a 238±133a IL-13 INF-γ時間治療前治療1個月治療3個月治療6個月治療前治療1個月治療3個月治療6個月治療前治療1個月治療3個月治療6個月TAC組(n=46)68.79±15.23 56.42±14.39 42.19±11.25a 35.06±8.68a 26.09±7.97 38.30±11.36 47.95±10.73a 54.71±12.84a 986±195 765±163 368±147a 158±116a t值0.075 0.796 2.749 3.199 0.080 0.238 3.267 3.176 0.156 0.509 2.072 3.129 P值0.941 0.428 0.007 0.002 0.937 0.812 0.002 0.002 0.877 0.612 0.041 0.002

2.4 兩組患兒的不良反應比較兩組患兒的不良反應總發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.376，P=0.540＞0.05)，見表5。

表5 兩組患兒的不良反應比較(例)

3 討論

IgAN常導致腎小球源性血尿，同時伴有不同程度的蛋白尿，隨著疾病進展極易出現ESRD[8-9]。因此，早期有效治療IgAN尤為關鍵。目前對于IgAN發病機制尚不明確，許多學者認為，免疫機制異常為其發病主因[10-11]。因此臨床上多采取糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療，但具體哪種免疫抑制劑的療效最佳尚無定論。環磷酰胺作為傳統的免疫抑制劑藥物，治療IgAN療效顯著，但其嚴重損害患兒肝腎功能及胃腸道功能，臨床治療受到限制。TAC是一種高度免疫抑制藥物，通過阻止T細胞核活化因子，發揮抑制腫瘤壞死細胞的作用。鄭設鋒等[12]研究已表明，TAC聯合潑尼松治療IgAN效果較為理想，且可改善腎功能，減少蛋白尿。MMF通過對淋巴細胞增殖和抗體產生的選擇性抑制，發揮免疫抑制作用。朱明志等[13]研究顯示，MMF聯合糖皮質激素與環磷酰胺聯合糖皮質激素對IgAN治療效果相當，但MMF組可減少不良反應發生，用藥更安全。

本研究通過TAC、MMF分別與糖皮質激素聯合治療IgAN，比較其療效和不良反應發生情況，結果顯示102例患兒治療過程中MMF組、TAC組分別有1例、5例中斷治療，治療后1個月，兩組緩解情況比較差異無統計學意義；治療3個月、6個月后，與治療1個月后相比，兩組CR和PR均升高，無緩解例數均降低，TAC組療效優于MMF組，但兩組不良反應總發生率比較差異無統計學意義，因隨訪時間為6個月，暫無患兒復發。表明TAC治療IgAN效果更優，且不會增加因藥物導致的不良反應發生率。這是因為TAC的免疫抑制強度為環孢素A的10～1 000倍，且其作為鈣調磷酸酶抑制劑可抑制磷脂酶活性，發揮穩定人足細胞的骨架、降低蛋白尿的作用[14]。本次結果還顯示，與治療前、治療1個月相比較，治療3個月、6個月后，兩組總膽固醇、血肌酐和24 h尿蛋白均降低，腎小球過濾率和白蛋白水平均升高，且TAC組各指標改善幅度均大于MMF組，表明TAC可有效改善臨床各項指標，促進腎功能恢復，這與王麗艷等[15]研究結果相符。分析原因，TAC為強效免疫抑制劑，通過抑制機體自身免疫反應，從而減輕對腎小球的損傷，緩解蛋白尿等癥狀，進而降低總膽固醇、血肌酐和24 h尿蛋白水平。

炎性因子可促進細胞外基質聚集，促進患兒膜細胞增殖，其誘導的炎癥反應可加速疾病發展。本研究結果顯示，與治療前、治療1個月相比較，兩組患兒治療3個月、6個月后，IL-2和INF-γ均降低，IL-13水平均升高，且TAC組改善幅度均大于MMF組，表明TAC可調節炎性因子水平。這是因為TAC可與細胞性蛋白質結合，抑制T細胞的活化作用和T輔助細胞的增生作用，進一步控制炎性因子IL-2、IL-13和TFN-γ的生成及表達，最終導致炎癥反應減輕[16]。

綜上所述，TAC聯合糖皮質激素治療效果優于MMF聯合糖皮質激素，顯著改善臨床癥狀，且可有效調節腎功能指標，降低炎癥因子水平，用藥安全，值得臨床推廣使用。本研究存在一定的局限性，隨訪時間過短，后續應延長隨訪時間進行更深入的研究。