硫唑嘌呤聯合潑尼松對復發性自身免疫性肝病患者肝功能以及免疫功能的影響

李英彬

臨沭縣人民醫院消化內科，山東臨沂 276700

自身免疫性肝?。ˋILD）屬于臨床常見疾病，包括多種類型，常見如原發性膽汁性膽管炎、自身免疫性肝炎等，早期缺乏特異性癥狀，可能伴隨脹痛、疲乏、上腹部不適等癥狀，而伴隨著近年來超聲技術的發展以及血清學檢查研究的不斷深入， 該病檢出率不斷提高[1-2]。對自身免疫性肝病，臨床多采用潑尼松治療，近期療效較好，能夠降低患者的病死率，但復發率很高。對復發性自身免疫性肝病，則需要積極進行維持治療，以控制患者的病情[3]。 硫唑嘌呤屬于特異性核酸合成抑制劑， 能夠抑制淋巴細胞前體的成熟，進而起到一定的免疫抑制作用，近年來較多研究指出， 硫唑嘌呤聯合潑尼松治療能夠改善自身免疫性肝病患者的預后， 但對復發性自身免疫性肝病的治療臨床研究文獻仍然較少[4-5]?；诖耍摯窝芯窟x擇醫院2020 年1—12 月收治的復發性自身免疫性肝病患者90 例，通過隨機對照，探討了硫唑嘌呤聯合潑尼松治療的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇醫院收治的復發性自身免疫性肝病患者90 例為研究對象。 納入標準：①滿足復發性自身免疫性肝病診斷標準[6]；②近期未采用激素治療；③無遺傳性肝臟疾??；④臨床資料完整；⑤對研究知情同意。排除標準：①合并惡性病變者；②過敏體質者；③存在酒精依賴史者；④特殊生理時期如哺乳期、妊娠期者；⑤不同意參與研究者。研究已經申報醫院醫學倫理委員會批準。按照隨機數表法將患者分為兩組。對照組中男14 例， 女31 例； 年齡29~77 歲， 平均（53.20±11.82）歲；體質指數（BMI）∶18~25 kg/m2，平均（21.41±0.85）kg/m2； 包括自身免疫性肝炎40 例，原發性膽汁性膽管炎15 例。 研究組中男15 例，女30 例；年齡28~75 歲，平均（52.86±11.69）歲；BMI：18~25 kg/m2，平均（21.28±0.91）kg/m2；包括自身免疫性肝炎29 例，原發性膽汁性膽管炎16 例。兩組患者一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。 具有可比性。

1.2 方法

對照組采用潑尼松 （國藥準字H50020804；規格：50 mg）治療，口服，第1、2、3、4 周劑量分別控制為60、40、30、20 mg/d， 從第5 周開始調整為10 mg/d，而后維持該劑量給藥。研究組采用硫唑嘌呤（國藥準字H33020153；規格：5 mg）聯合潑尼松治療。硫唑嘌呤1次/d，口服，50 mg/次。 潑尼松用法用量同對照組。 兩組患者均治療6 個月后。

1.3 觀察指標

①兩組臨床療效比較。 顯效：經B 超或CT 檢查發現，患者肝臟病變已經明顯改善，癥狀消失；有效：影像學檢查提示患者的肝臟病變減輕，癥狀改善；無效：未見明顯改善或病情進展?？傆行?顯效率+有效率。 ②兩組肝功能指標比較，于治療前、治療6 個月后采集患者空腹靜脈血5 mL，在3 000 r/min 下離心10 min，分離血清后采用全自動生化分析儀檢測患者的谷草轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TBil）水平。③兩組免疫功能比較，指標設定為免疫球蛋白IgA、IgM、IgG。 于治療前后采集患者空腹靜脈血預處理分離血清后，采用免疫比濁法進行檢測。

1.4 統計方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件處理數據， 符合正態分布的計量資料用（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數資料用[n(%)]表示，組間差異比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

研究組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者肝功能指標比較

治療前兩組AST、ALT、TBil 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組AST、ALT、TBil 水平均降低，研究組該指標水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組患者肝功能指標比較（±s)

表2 兩組患者肝功能指標比較（±s)

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別AST（U/L）治療前 治療后ALT（U/L）治療前 治療后TBil（mmol/L）治療前 治療后對照組（n=40）研究組（n=40）t 值P 值112.67±19.85 113.54±20.08 0.195 0.846（65.84±17.32）*（51.08±16.90）*3.858<0.001 245.38±22.76 247.85±21.95 0.494 0.622（81.34±20.73）*（65.45±19.62）*3.521 0.001 50.82±11.57 51.34±12.10 0.196 0.845（28.62±7.84）*（20.95±6.95）*4.630<0.001

2.3 兩組患者免疫功能比較

治療前兩組IgA、IgM、IgG 水平比較， 差異無統計學意義（P＞0.05）。 治療后，兩組IgA、IgM、IgG 水平均降低，研究組水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組患者免疫功能比較[（±s)，g/L]

表3 兩組患者免疫功能比較[（±s)，g/L]

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別IgA治療前 治療后IgM治療前 治療后IgG治療前 治療后對照組（n=40）研究組（n=40）t 值P 值5.10±1.15 5.04±1.06 0.243 0.809（3.64±0.82）*（2.75±0.70）*5.221<0.001 4.34±1.01 4.22±0.96 0.545 0.588（3.34±0.98）*（2.56±0.73）*4.037<0.001 27.81±5.16 28.20±5.24 0.335 0.738（19.26±3.84）*（12.05±2.17）*10.338<0.001

3 討論

自身免疫性肝病患者由于自身免疫介導攻擊肝膽系統，可造成肝膽系統損傷，好發于女性患者，可通過特異性血生化檢驗、 組織學檢驗等進行診斷[7]。由于該病為特異性自身抗原表達或細胞、 細胞漿等導致的自身組織損傷類慢性肝病， 其發生以及進展與機體的免疫功能紊亂存在密切關聯， 故有必要改善免疫系統針對外來抗原所產生的免疫反應， 維持機體的正常狀態，以控制患者病情[8-9]。對于自身免疫性疾病，歐洲肝病學會推薦采用潑尼松進行治療，其具有抗炎、免疫抑制作用，能夠有效減輕機體對炎癥的反應，起到免疫調節作用，糾正免疫異?，F象，可通過減輕B 淋巴細胞的介導毒性，緩解肝膽系統的損傷[10-11]。 但臨床研究證實，對自身像免疫性肝病患者單采用潑尼松長期用藥存在一定不良反應， 且仍然有10%~20%的患者會治療失敗，存在一定的復發率。而對于復發性自身免疫性肝病患者，常規采用潑尼松維持治療的效果并不理想， 故需要探討更為理想的治療方案[12-13]。硫唑嘌呤屬于特異性核酸合成抑制劑，能夠抑制脫氧核苷酸的合成過程，可參與細胞體液免疫反應，通過該藥物與潑尼松的聯合應用，可進一步增強對嘌呤核苷酸合成的抑制作用， 可調節RNA、DNA 合成，下調T 細胞以及B 細胞功能，以緩解患者病情，減輕免疫損傷[14-15]。 而就該次研究結果來看， 研究組在聯合采用硫唑嘌呤與潑尼松治療后，總有效率為90.00%，高于對照組（72.50%）（P＜0.05），提示該用藥方案能夠有效提高對復發性自身免疫性肝病的治療效果。 韓丹[16]研究中，觀察組患者在采用硫唑嘌呤聯合潑尼松治療后， 總有效率為88.46%，高于對照組（73.08%）（P＜0.05），與該次研究一致，證實了該用藥方案治療復發性自身免疫性肝病的價值。

以往研究指出，肝臟纖維化過程為不可逆的，但近期研究則證實，肝臟的纖維化屬于高度動態過程，仍然具有進展以及逆轉的潛力，且早期肝硬化普遍具有可逆性，如果早期去除損傷刺激，則能夠促使肝臟損害恢復正常。 該次研究結果中， 治療后研究組AST、ALT、TBil 水平分別為（51.08±16.90）U/L、（65.45±19.62）U/L、（20.95±6.95）mmol/L，均低于對照組（P＜0.05），提示聯合使用硫唑嘌呤與潑尼松能夠促進患者肝功能的改善。原因在于，通過聯合使用該兩種藥物，能夠控制炎癥表達，抑制疾病的活動度，也能夠抑制機體免疫功能，糾正患者的免疫異常，減少活性氧自由基，故而可改善肝臟生化學指標。 那妍等[17]研究中，觀察組在采用硫唑嘌呤聯合潑尼松龍治療后，AST、ALT、TBil 水 平 分 別 為 （55.72 ±25.36）U/L、（65.57±29.36）U/L、（23.47±8.53）mmol/L，明顯低于對照組的（70.39±26.39）U/L、（81.44±16.37）U/L、（28.51±6.37）mmol/L（P＜0.05），證實了該方案對改善患者肝功能的作用。而在免疫功能方面，復發性自身免疫性肝病的發生與進展與多種免疫球蛋白密切相關，且較多研究證實該病患者IgA、IgM、IgG 水平明顯升高。而通過聯合使用硫唑嘌呤與潑尼松治療，硫唑嘌呤的部分代謝產物可結合Rac GTP 酶（Racl），并抑制鳥嘌呤轉換活性，阻斷Racl 多種靶向基因，可激活T 細胞的凋亡途徑，緩解炎癥反應，改善機體的免疫狀態。 該次研究結果中，治療后研究組IgA、IgM、IgG 水平分別為（2.75±0.70）、（2.56±0.73）、（12.05±2.17）g/L，均低于對照組（P＜0.05），提示該方案能夠下調機體的免疫反應。 聶柳等[18]研究中，觀察組在采用潑尼松聯合硫唑嘌呤治療后，IgG、IgM 水平分別為（12.5±2.0）、（2.7±0.9）g/L，均低于對照組（P＜0.05），與該次研究一致， 證實了該方案對改善患者免疫功能的作用。

綜上所述， 對復發性自身免疫性肝病患者采用硫唑嘌呤聯合潑尼松治療能夠提高臨床療效， 有利于改善患者的肝功能，并可下調免疫球蛋白水平，改善免疫反應。