凝血酶原時間-國際標準化比值在結直腸癌診斷中的應用價值

梁 勇

同濟大學附屬同濟醫院檢驗科，上海 200065

結直腸癌是目前我國比較常見的惡性腫瘤之一，近年來已成為我國一個越來越嚴重的公共衛生問題。凝血功能作為臨床上一種常規檢查項目，自1865年TROUSSEAU首次報道自發性靜脈血栓性靜脈炎作為內臟癌的標志以來，已有研究證實了惡性腫瘤與凝血之間的關系[1]。在多達95%的轉移癌患者中，約有50%的患者存在凝血參數異常[2]。腫瘤常通過多種機制干擾患者凝血功能，包括腫瘤壞死因子、腫瘤促凝劑和組織因子的生成[3]。有研究證實了凝血異常與癌癥之間的關系，并且發現各種凝血因子與腫瘤的分期及預后有關[4]。目前有研究報道，一些凝血參數如血漿D-二聚體和纖維蛋白原(FIB)水平升高與結直腸癌的分期和預后有關，尤其是血漿D-二聚體水平升高與結直腸癌患者處于腫瘤晚期及術后生存期短有關[5]。結直腸癌患者術前FIB與腫瘤TNM分期有關[6]。然而，目前關于凝血參數中的凝血酶原時間-國際標準化比值(PT-INR)是否與結直腸癌有關還不清楚。本研究旨在分析PT-INR與結直腸癌的關系，探討PT-INR能否作為結直腸癌的診斷指標。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2014年7月至2017年8月在本院確診為結直腸癌的87例患者納入結直腸癌組。入選標準:無活動性感染；無癥狀性血栓栓塞；無預防性抗凝；無其他惡性腫瘤病史。根據2009年美國癌癥聯合委員會(AJCC)第7版癌癥分期手冊中TNM分期標準，Ⅰ期19例，Ⅱ期24例，Ⅲ期39例，Ⅳ期5例。另選取同期在本院診斷為結腸息肉的58例患者為對照組。本研究經本院倫理委員會審批通過，所有研究對象簽署知情同意書。

1.2方法 收集所有患者臨床和實驗室數據:年齡、性別、凝血參數和血小板計數(PLT)等。使用希森美康XN-9000血液分析儀(日本Sysmex公司)及其配套試劑直接檢測PLT。采用希森美康CS-5100 凝血分析儀(日本Sysmex公司)及其配套試劑測定凝血參數。本實驗室PT-INR的參考范圍為0.85～1.26。

1.3統計學處理 采用SPSS19.0軟件對數據進行處理，連續變量比較采用非參數秩和檢驗。相關性采用Spearman相關分析，多變量分析采用Logistic多因素回歸分析。采用受試者工作特征(ROC)曲線評估PT-INR的診斷價值。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組臨床資料比較 結直腸癌組PT-INR、FIB明顯高于對照組(P<0.05)。結直腸癌組年齡、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、PLT與對照組比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床特征比較[M(Min～Max)]

2.2PT-INR與結直腸癌分期的關系 不同TNM 分期、浸潤深度、淋巴結轉移、遠處轉移情況結直腸癌患者PT-INR比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。Spearman相關分析顯示，PT-INR與FIB、轉移、腫瘤分期均呈正相關(r=0.342、0.347、0.389，均P<0.001)。

表2 不同病理特征患者PT-INR比較

2.3PT-INR對結直腸癌轉移(淋巴結轉移和遠處轉移)的診斷價值 將PT-INR、APTT、TT、FIB、PLT等凝血指標納入多因素Logistic回歸方程，Logistic回歸分析結果顯示，轉移性結直腸癌發病率的預測因子為PT-INR(P<0.01)，見表3。PT-INR在結直腸癌轉移(淋巴結轉移和遠處轉移)診斷中的ROC曲線下面積(AUC)為0.700(95%CI：0.591～0.808)，PT-INR臨界值為1.01，診斷靈敏度為63.6%，特異度為67.4%。

表3 預測結直腸癌轉移的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

在正常情況下，凝血系統、抗凝系統和纖溶系統在體內維持動態平衡。然而，惡性腫瘤患者血液組分(如患者血小板的數量和質量、凝血因子、纖溶活性)的變化均會影響系統的平衡。雖然其確切機制目前還不清楚，但越來越多的研究表明凝血系統的異常與腫瘤進展有關。一些研究表明，FIB水平對胃癌、卵巢癌等患者預后具有一定預測價值[7-9]。TOMIMARU等[10]證實，食管癌患者血漿D-二聚體的水平高低與淋巴結的轉移數量有關。王瓊等[6]發現，在結直腸癌患者中，FIB水平與患者所處的臨床分期和腫瘤的浸潤深度有關。LEE等[11]報道顯示，在一些結直腸癌患者中，PT水平與腫瘤大小有關。然而，PT-INR與結直腸癌分期和轉移的關系目前還鮮見相關報道。

本研究結果發現，與對照組比較，結直腸癌組患者PT-INR和FIB水平明顯升高(P<0.05)；然而，結直腸癌組和對照組患者APTT和TT水平差異無統計學意義(P>0.05)。可能的機制：具有凝血活性的惡性腫瘤細胞能分泌組織因子(TF)和癌促凝物質(CP)，直接活化凝血因子Ⅹ和Ⅶ凝血酶原，進而啟動外源性的凝血途徑，最終導致血栓形成[12]。另外，BATTISTELLI等[13]發現，非轉移性結直腸癌患者的凝血因子(包括因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅻ)與健康志愿者相比，差異有統計學意義(P<0.05)。然而，不同的凝血因子的缺少可能會導致不同的凝血異常。本研究結果發現，在結直腸癌患者中，PT-INR與腫瘤浸潤的深度和腫瘤的分期呈正相關，并且PT-INR與FIB水平也呈正相關，與王瓊等[6]的報道一致。既往研究表明，在炎癥促進的結直腸癌中，凝血酶在癌前病變的發展和隨后的腫瘤形成中起關鍵作用[14]。ADAMS等[15]研究證明，凝血酶和FIB不僅能促進實驗性轉移，還能促進腫瘤生長和局部侵襲。上述結果提示結直腸癌組患者凝血因子異常與腫瘤分期相關。然而，還需要進一步的前瞻性隊列研究來探討不同分期結直腸癌患者凝血異常的機制。

YAMASHITA等[16]研究表明，高纖維蛋白原血癥是人胃癌淋巴結轉移的一個有效預測因子。本研究表明，PT-INR水平與結直腸癌患者發生轉移有關。結直腸癌的轉移是本病患者死亡的主要原因，以細胞從原發性腫瘤向非鄰近器官擴散的多步驟過程為特征，從而導致繼發性腫瘤的形成。這一過程主要包括原發腫瘤開始生長、血管的生成、癌細胞的侵襲、向淋巴管/血管內浸潤、向遠處器官外滲及轉移性腫瘤的定植和生長[17]。本研究結果發現，PT-INR為結直腸癌轉移的預測因子，其診斷結直腸癌(淋巴結轉移和遠處轉移)的AUC為0.700，靈敏度為63.6%，特異度為67.4%。因此，PT-INR可作為診斷轉移性結直腸癌的一個潛在指標。

本研究也有一些局限性：首先，本研究是對結直腸癌患者的回顧性研究，并且樣本量小；其次，未能收集更多凝血因子數據，如D-二聚體、纖維蛋白原降解產物(FDP)、組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ(TAT)等；再次，由于缺乏隨訪，未能研究PT-INR與結直腸癌患者預后的關系。因此，后期還需要開展一些大規模的前瞻性研究，以便于進一步闡明PT-INR在結直腸癌早期診斷中的臨床意義。

綜上所述，血漿PT-INR與結直腸癌的病理表現和分期相關，對轉移性結直腸癌的輔助診斷也有一定價值。因此，PT-INR有望作為早期結直腸癌和轉移性結直腸癌的預測因子。