鮑曼不動桿菌血流感染的流行病學及治療進展*

陸雨晴 綜述，王會中，2△ 審校

1.南方醫科大學第二臨床醫學院，廣東廣州 510000 ；2.北京市解放軍第三〇五醫院檢驗科，北京 100000

血流感染是指病原微生物進入血流引起患者全身感染，導致菌血癥、敗血癥和膿毒癥，嚴重者可引起休克、多器官功能衰竭甚至死亡。鮑曼不動桿菌屬于非發酵型革蘭陰性桿菌，是條件致病菌，可引起呼吸系統、血液系統、泌尿系統感染。近年來，由鮑曼不動桿菌導致的血流感染逐漸引起人們的重視。全國細菌耐藥監測網的報告顯示，2014-2019年每年從血液標本中分離出的非發酵菌中鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌構成比最高[1]。其中，鮑曼不動桿菌對抗菌藥物具有較高的耐藥性，臨床在治療其引起的血流感染時困難重重，致使鮑曼不動桿菌血流感染所致的病死率逐漸上升[2]。對引起血流感染的鮑曼不動桿菌進行研究，對于此類感染的診斷和抗菌藥物的合理使用以及感染的預防都具有重要意義。本文就鮑曼不動桿菌血流感染途徑，以及病原體的分子流行病學特征、致病機制等進行綜述。

1 鮑曼不動桿菌血流感染途徑及易感因素

1.1社區獲得性感染 近年來，鮑曼不動桿菌引起的社區獲得性感染報道在逐年增加，主要發生在溫暖、潮濕的熱帶環境中，尤其是大洋洲和亞洲的部分國家，包括澳大利亞、中國和泰國[3]。社區獲得性鮑曼不動桿菌血流感染的發生通常和患者自身因素有很大關系。當乙醇攝入過量時，患者自身細胞吞噬功能受損，會導致機體抵抗力下降；糖尿病患者由于長期高血糖的影響，全身物質代謝紊亂，吞噬細胞吞噬及殺菌作用受損，各種慢性并發癥均會導致患者機體抵抗力下降[4]。因此，當患者有酗酒、糖尿病等情況時，更容易發生社區獲得性鮑曼不動桿菌血流感染。

社區獲得性鮑曼不動桿菌血流感染的病死率逐年升高，可能是由于越來越多的老年護理機構出現，使得社區和醫院之間的鮑曼不動桿菌傳播進一步復雜化造成的。我國臺灣地區的多中心耐藥監測顯示，社區獲得性和醫院獲得性感染中的鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率同樣較高[5]。有研究顯示，社區獲得性和醫院獲得性鮑曼不動桿菌血流感染所致的病死率也無明顯差異[6]。在澳大利亞一項相關研究中，在由鮑曼不動桿菌導致的菌血癥患者中，病死率為14%～29%[7]。

1.2醫院獲得性感染 醫院獲得性鮑曼不動桿菌血流感染更為常見。根據meta分析，大多數醫院獲得性鮑曼不動桿菌感染是由碳青霉烯類耐藥菌株引起的[8]，且由耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌引起的血流感染病死率高于敏感菌[6]。引起醫院獲得性鮑曼不動桿菌血流感染的因素有很多，可以分為宿主因素和宿主外因素，包括患者年齡、所患基礎疾病、免疫狀態、所患疾病的嚴重程度、住院時間等。

1.2.1宿主因素 醫院獲得性鮑曼不動桿菌血流感染常發生于危重患者，尤其是重癥指數高、免疫抑制、基礎疾病較多的患者[9]。此外，患者年齡也是主要相關因素之一。研究顯示，隨著年齡的增長，住院期間發生菌血癥的風險會相應升高。由于老年人缺乏典型的菌血癥臨床表現，因而患病時容易被忽視，進而導致病死率也較高[10]。此外，由于抗菌藥物的不恰當使用會導致患者發生菌群失調，也使得鮑曼不動桿菌移位并導致血流感染[11]。

1.2.2宿主外因素 影響鮑曼不動桿菌血流感染的宿主外因素包括患者所住的病區、發生血流感染前所接受的侵入性操作，如中心靜脈置管、留置導尿管、機械通氣、手術和血液透析等。多項研究表明，入住重癥監護病房(ICU)是發生鮑曼不動桿菌血流感染的獨立危險因素[9,12]。ICU患者大多病情嚴重，并伴有免疫力低下，同時因治療需要患者接受侵入性操作更多，導致患者更容易發生鮑曼不動桿菌血流感染。

中心靜脈導管置入是臨床上常見的侵入性醫療措施，也是引起鮑曼不動桿菌血流感染的直接原因之一。鮑曼不動桿菌可附著在中心靜脈導管表面，進而通過管腔內途徑或管腔外途徑進入血液。導管留置的時間越長感染的風險就越大[13]。此外，穿刺次數的增加也會導致血流感染的風險增加，與導管相關的鮑曼不動桿菌血流感染相關的主要部位是股靜脈[14]。

此外，由于鮑曼不動桿菌具有適應醫療環境長時間干燥和常規消毒的特性，其在醫院內更易進行傳播。鮑曼不動桿菌還具有較強的生物膜形成能力，能夠附著在塑料等醫用材料的表面形成生物膜，也利于其在醫院環境內生存和傳播[15]。此外，鮑曼不動桿菌可附著在呼吸機管道中(通常是塑料材質)，隨著呼吸機的運作，被送至接受機械通氣患者的肺泡中，從而導致患者發生肺部感染。

2 引起血流感染的鮑曼不動桿菌的分子流行病學特征

2.1引起血流感染的鮑曼不動桿菌毒力基因和致病機制 目前已經明確的毒力因子有脂多糖、外膜蛋白A(OmpA)、莢膜多糖、磷脂酶D、青霉素結合蛋白、外膜囊泡。鮑曼不動桿菌的運動能力、黏附能力、生物膜形成能力、鐵攝取能力等與其致病機制有關。其中，引起血流感染的鮑曼不動桿菌的致病機制有其自身特點。當鮑曼不動桿菌進入血液后，鮑曼不動桿菌下調涉及生物膜形成和黏附相關的基因，并增加運動相關的基因表達。在小鼠模型中，具有OmpA編碼基因的鮑曼不動桿菌在血液中的播散更廣泛[16]。鮑曼不動桿菌在血液中的存活主要依靠其免疫逃避和黏附相關的能力，而完整的脂多糖是鮑曼不動桿菌血清抗性所必需的。引起菌血癥的鮑曼不動桿菌會上調莢膜形成和鐵攝取相關基因，表明其在血液中的存活更多依賴于生存機制[17]。

2.2不同地區臨床分離的引起血流感染的鮑曼不動桿菌特征 多位點序列分型(MLST)可以在不同實驗室之間進行比較，也是研究細菌種群結構和全球流行病學的金標準。MLST是通過7對管家基因的來區分菌株的序列類型(ST)，目前有2種分型方式，分別為巴斯德分型和牛津分型，用于區分的管家基因不同。巴斯德分型的管家基因是cpn60、fusA、gltA、pyrG、recA、rplB和rpoB；牛津分型的管家基因型是gltA、gyrB、gdhB、recA、cpn60、gpi和rpoD。將不同的ST型進行eBURST分析后將其分為不同的克隆復合體(CC)，使用巴斯德分型的可以歸類為20種CC，牛津分型可以歸類為21種CC。

目前，國際上多耐藥鮑曼不動桿菌的傳播主要和3個國際克隆譜系(CC1、CC2和CC3)有關。CC1在世界范圍內流行，而CC2和CC3在歐洲和北美非常流行，CC15和CC79在中美洲和南美洲占有主導地位[18]。

在我國，根據2013-2018年某三甲醫院的研究表明，血流感染中的鮑曼不動桿菌最常見的分型是ST2型(巴斯德分型)[19]。在我國北方地區最常見的ST型為ST191和ST195(牛津分型)，均屬于CC92，在我國南方地區最常見的ST型為ST208和ST191(牛津分型)[20]。對我國華南地區5家三甲醫院在2012-2015年鮑曼不動桿菌血流感染的研究表明，ST195、ST457型(牛津分型，都屬于CC92)的構成比有所上升，其毒力較其他CC92成員有所增強[21]。根據多個相關報道，血流感染中鮑曼不動桿菌大多屬于有較強毒力的ST型[19，21]。

3 引起血流感染鮑曼不動桿菌的耐藥特征和治療藥物選擇

3.1耐藥情況 根據全國細菌耐藥監測網數據，2014-2019年血液標本分離的鮑曼不動桿菌對亞胺培南、美羅培南的耐藥率分別為45.9%～60.9%、46.8%～61.7%，2020年則分別升至72.9%和73.4%；對米諾環素的耐藥率為14.6%～22.0%。總體呈現多重耐藥特征，僅對多黏菌素B的敏感率大于95%[1]。2013-2016年覆蓋45個國家200多個醫療中心的耐藥監測表明，所有病原菌中鮑曼不動桿菌多重耐藥率最高，多黏菌素是唯一敏感率大于90%的藥物[22]。此外，鮑曼不動桿菌在全球范圍都有多重耐藥特征。根據2019年世界衛生組織的提供的數據和歐洲耐藥監測2016年報告顯示，在美洲、歐洲、地中海、東南亞和西太平洋地區，鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率分別為47%～64%、0%～23%、60%～70%、26%～65%和62%～72%[23]。

3.2抗菌藥物選擇 對于鮑曼不動桿菌血流感染的患者進行治療時，應該依據藥敏試驗結果進行針對性用藥。同時也要考慮患者的情況，評估疾病的嚴重程度、感染的部位等。治療血流感染的同時要注意原發感染的治療。在使用有肝、腎毒性的藥物時，要注意患者的肝、腎功能指標變化。對于泛耐藥和多重耐藥的鮑曼不動桿菌所導致的血流感染通常需要聯合用藥[23-24]。

3.3抗菌藥物聯合用藥 針對鮑曼不動桿菌血流感染，根據藥敏結果可首選β-內酰胺類抗菌藥物[23]。對于碳青霉烯類耐藥的鮑曼不動桿菌，依據藥敏結果，可選用舒巴坦、多黏菌素、替加環素等。根據相關的專家共識[24]，針對嚴重的鮑曼不動桿菌感染，推薦以替加環素為基礎的聯合用藥治療。針對鮑曼不動桿菌導致的輕、中度感染，可將頭孢哌酮舒巴坦作為重要的治療藥物。雖然多個研究數據顯示，鮑曼不動桿菌對多黏菌素B的敏感率大于90%，但是由于藥物腎毒性和神經系統不良反應發生率比較高，在臨床治療時一般不選擇其作為首選治療藥物。

回顧性臨床數據表明，鮑曼不動桿菌對替加環素的敏感率折點對應質量濃度為2 μg/mL，治療鮑曼不動桿菌血流感染時，如果替加環素的藥敏結果顯示MIC ≥2 μg/mL，無論是否進行聯合用藥治療，患者病死率均明顯增加[25]。在使用替加環素治療鮑曼不動桿菌血流感染的時候，要及時進行血藥濃度檢測，以幫助改進療效。

3.4新型抗菌藥物 目前國際上也研究出了一些新型的抗菌藥物用于治療鮑曼不動桿菌引起的感染。例如，在2019年被FDA批準上市的頭孢地爾(屬于鐵載體-β-內酰胺類)、復合型抗菌藥物Recarbrio(由亞胺培南、西司他丁和瑞巴坦組成)[26]。同時還有一些正在進行的臨床三期實驗的藥物，包括針對多耐藥的鮑曼不動桿菌的新型復合型抗菌藥物ETX0282CPDP(由ETX0282、頭孢泊污和相關脂類構成)和ETX2514SUL(由β-內酰胺酶抑制劑ETX2514與舒巴坦組成)，其有效率超過90%[18]。

4 小 結

引起鮑曼不動桿菌血流感染的途徑不僅有醫院感染還有社區感染，在關注醫院感染的同時也要重視社區感染。在預防血流感染的時候，要注意采取不同的措施。針對社區感染要注意對患者的自身的預防，針對醫院感染要注意防止醫院感染的傳播，同時也要警惕由患者轉院等情況導致的感染播散。

引起鮑曼不動桿菌血流感染的相關因素復雜多樣，不僅有患者自身的因素，也有其他因素如侵入性操作等的影響，鮑曼不動桿菌的生物膜形成和其自身適應醫療環境的能力也起到了重要作用。此外，由于多重耐藥鮑曼不動桿菌的出現，在治療其導致的血流感染時能夠選擇的抗菌藥物極少，加之較強毒力鮑曼不動桿菌的出現，均導致了鮑曼不動桿菌血流感染所致病死率的上升。因此，加強相關的感染防控及開發新的抗菌藥物對于應對此類感染都十分重要。