血清S100A4、S100A9、P-selectin在心力衰竭患者中的表達及與預后的相關性

王 娟，張 瑜

1.陜西省西安市兒童醫院檢驗科，陜西西安 710003；2.陜西省西安市第四醫院生殖醫學科，陜西西安 710004

心力衰竭簡稱心衰，是一類復雜的臨床綜合征，當前在臨床上的發病人數逐年增加。心衰由原發性心肌病變及心室壓力致使心肌收縮力下降，無法維持正常排血量所致，具有發病率高、病死率高等特征，5年病死率與惡性腫瘤相當[1-2]。隨著人口老齡化的加劇，心衰發病率預計將進一步上升。目前，心衰的具體發病機制尚不明確，但病因較多，涉及神經內分泌因子系統激活、心室重塑等，可表現為心室容量增加、心肌肥厚等[3]。有研究表明，心血管疾病進展到心衰的這一過程不可逆，為此亟須找出檢測快速準確、靈敏度、特異度高的臨床指標對心衰患者進行早期檢測，以改善患者預后[4]。血清鈣結合蛋白(S100)是一種鈣離子結合蛋白，S100A4、S100A9主要分布于神經系統的神經膠質系統和施萬細胞，屬于多基因左手型鈣結合蛋白家族，基因定位于1q21，長度約為1.6 Mbp。S100A4、S100A9可通過增加或降低舒張期鈣超載與減少舒張期肌漿網鈣滲漏，從而改善心肌細胞功能。S100A4、S100A9二者都可以與糖基化終末產物受體結合促進細胞凋亡，可以緩解心衰[5]。P-選擇素(P-selectin)為一種相對分子質量為140 000的顆粒膜蛋白，包括胞漿短尾、蛋白調節重復單位、鈣離子依賴性凝集素樣區、表皮生長因子樣區、可溶性區。P-selectin在健康機體內皮細胞中表達水平較高，在各種有害因子侵害內皮細胞或血小板時，可釋放大量P-selectin進入血液，造成相關機制障礙[6]。本文探討了血清S100A4、S100A9、P-selectin在心衰患者中的表達與預后的相關性，旨在為早期預測患者預后提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年9月至2021年2月西安市兒童醫院心內科收治的92例心衰患者作為心衰組。納入標準：(1)心衰診斷符合世界衛生組織(WHO)的臨床診斷標準[7]及中華醫學會心血管病分會制定的心衰臨床評定標準[8]；(2)知情同意并自愿參與本研究；(3)臨床資料完整；(4)心臟彩超提示射血分數小于45%。排除標準:(1)合并傳染性疾病患者；(2)嚴重的肝、腎功能不全者；(3)惡性腫瘤患者和風濕性疾病患者；(4)精神疾病患者。此次研究通過本院醫學倫理委員會批準。同期選擇在西安市兒童醫院體檢中心經詢問病史與各種檢查證實的除外心衰的92例體檢健康者作為對照組。心衰組與對照組彼此無親緣關系，兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較或n/n)

1.2方法

1.2.1檢測方法 采集心衰組及對照組空腹靜脈血2～3 mL注入無抗凝劑干燥管中，4 ℃放置30 min，1 000 r/min離心10 min，取上層血清。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清S100A4、S100A9、P-selectin水平。試劑盒由美國Abcam生命科學公司提供，依據試劑盒說明書進行檢測。

1.2.2隨訪 心衰組所有患者均嚴格按照心衰指南給予針對性治療，隨后由主治醫師進行預后隨訪，隨訪時間6個月，終點事件為因心衰加重再入院或出現心血管事件死亡(預后不良)。

2 結 果

2.1兩組血清S100A4、S100A9、P-selectin水平比較 心衰組血清S100A4、S100A9水平低于對照組(P<0.05)，血清P-selectin水平高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清S100A4、S100A9、P-selectin水平比較

2.2心衰組患者預后情況 心衰組所有患者均隨訪6個月，其中預后不良10例(心血管事件死亡3例，心衰加重再入院7例)，發生率為10.9%。

2.3相關性分析 Spearman分析顯示，心衰組患者預后不良與S100A4、S100A9、P-selectin均存在相關性(r=0.624、0.563、0.661，均P<0.001)。

2.4預測價值分析 在心衰組中，S100A4、S100A9、P-selectin及三者聯合預測心衰預后不良的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.686、0.697、0.672和0.718。見表3。

表3 血清S100A4、S100A9、P-selectin預測心衰預后的價值

2.5影響因素分析 在心衰組中，以預后不良作為因變量，以S100A4、S100A9、P-selectin作為自變量，Cox比例風險回歸模型分析顯示，S100A4、S100A9、P-selectin為影響心衰患者預后的主要因素(P<0.001)。見表4。

表4 影響心衰患者預后的影響因素分析(n=92)

3 討 論

心衰是心臟疾病發展的終末階段，具有高死亡率，5年病死率持續處于高位[2]。心衰患者在臨床上主要表現為呼吸困難、肺水腫、左心室功能下降，可能導致心臟附壁血栓、肺循環淤血。早期檢出心衰并判斷病情能有效指導臨床治療，從而改善患者預后。然而，傳統的影像學檢查存在一定的滯后性，時效性較差，因此需要選擇更好的預測心衰的血液學檢測指標[9]。本研究結果顯示，心衰組血清S100A4、S100A9水平低于對照組，血清P-selectin水平高于對照組，表明心衰患者多伴隨有血清S100A4、S100A9的高表達與P-selectin的低表達。從機制上分析，S100A4、S100A9在心肌組織中表達水平較高，可促進鈣離子從心肌細胞排出，有調節鈣穩態、收縮力和能量產生等作用，從而有利于機體處于正常穩定狀態[5]。S100A4經不同靶點控制心肌的收縮和舒張，其高表達對患者心率影響不大，通常不會引發心肌纖維化、心肌肥厚等不良反應。P-selectin為表達于內皮細胞表面的單鏈糖蛋白，當內皮細胞受到各種促炎因子等物質刺激后，P-selectin轉錄水平被激活，從而在血清中的表達水平明顯升高。有研究顯示，P-selectin可參與調節炎性反應、黏附等多個過程，與心腦血管疾病、自身免疫性疾病的發生、發展存在相關性[10]。

心衰指繼發于心臟功能異常而迅速發生的臨床疾病，其預后一直較差，5年病死率在30.0%以上。本研究結果顯示，心衰組患者隨訪6個月預后不良10例(10.9%)。Spearman分析顯示，預后不良與S100A4、S100A9、P-selectin均存在相關性。從機制上分析，健康心肌細胞中將會大量表達S100A4、S100A9，也可在心肌細胞內共存，參與調控心肌細胞內鈣離子的轉運。P-selectin為一種配體蛋白，可促使血小板黏附在亞內皮細胞受損部位。當機體發生心腦血管疾病時，可造成內皮細胞表面分泌大量P-selectin進入外周血，導致患者血清內P-selectin表達上升，且表達水平與心腦血管疾病的病情呈現正相關[6]。

本研究結果顯示，S100A4、S100A9、P-selectin及三者聯合預測心衰預后不良的AUC為0.686、0.697、0.672和0.718；Cox比例風險回歸模型分析顯示，S100A4、S100A9、P-selectin均為心衰患者預后的主要影響因素。從機制上分析，S100A4、S100A9誘導單核細胞趨化蛋白的轉錄，提高血管內皮的黏附性，促進活性氧簇的生成，促進血管黏附細胞的表達。當S100A4、S100A9表達水平下降時，可導致血管平滑肌細胞大量增生及微循環障礙，誘發血管內腔狹窄，從而惡化患者的病情。

總之，心衰患者多伴隨血清S100A4、S100A9的高表達及P-selectin的低表達，三者與心衰患者的預后存在相關性，也可有效預測患者預后情況。