空腹血糖與新型冠狀病毒肺炎重型、危重型的相關性：一項回顧性隊列研究

李新剛，宋美華，田地，徐艷利，陳志海

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的急性傳染病，目前已導致全球大流行。研究提示，糖尿病是COVID-19患者容易合并的基礎疾病[1]， 糖尿病在COVID-19患者中的患病率為7%～21%，且合并糖尿病或高血糖的COVID-19患者更容易進展為重型或危重型,甚至有更高的病死率[2-3]。 研究表明，空腹高血糖與COVID-19患者的病死率密切相關[4]。此外，也有研究顯示，入院時的空腹高血糖與COVID-19患者的不良預后相關[5-6]。但目前關于就診時首次空腹血糖與COVID-19患者病情進展為不同臨床分型的相關性報道較少，而且不同范圍的空腹血糖與臨床分型的相關性亦未見報道。現分析COVID-19患者446例臨床分型分布特點及空腹血糖與COVID-19患者臨床分型的相關性，旨在對COVID-19合并血糖代謝異常的臨床管理提供指導作用，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 采用單中心、回顧性分析2020年1月—2021年12月首都醫科大學附屬北京地壇醫院感染中心收治的COVID-19確診病例446例的臨床資料，COVID-19的診斷、臨床分型均符合國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(試行第七版)[7]的診斷標準。以患者就診時首次空腹血糖(FPG)為準，根據世界衛生組織1999年糖代謝診斷標準[8]進行分組：A組158例(>6.1 mmol/L)，B組281例(3.9～6.1 mmol/L)，C組7例(<3.9 mmol/L)。本研究經醫院倫理委員會審核批準[京地倫研字(2020)第(020)-01號]，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 觀測指標與方法

1.2.1 臨床資料收集：通過臨床電子病歷獲取臨床資料，包括人口學數據、實驗室結果、影像學數據和轉歸等情況。

1.2.2 COVID-19臨床分型：患者的臨床分型依據患者的臨床表現、實驗室結果、影像學數據，分為輕型、普通型、重型和危重型，均符合國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(試行第七版)的診斷標準。

2 結 果

2.1 2組臨床資料比較 A組患者男性比例、年齡、糖尿病比例、發熱比例、FPG、CRP、肺部磨玻璃影比例、雙肺異常比例均高于B組，差異均有統計學意義(P<0.05),見表1。

2.2 A組與B組臨床分型比較 A組輕型、普通型、重型、危重型的比例分別為10.76%(17/158)、67.72%(107/158)、10.13%(16/158)、11.39%(18/158)；B組為22.78%(64/281)、68.33%(192/281)、4.98%(14/281)、3.91%(11/281)；C組僅有輕型和普通型，比例為28.57%(2/7)、71.43%(5/7)。A組輕型比例低于B組(χ2=3.413，P=0.001)，重型、危重型的比例高于B組，差異均有統計學意義(χ2/P=2.056/0.043、4.213/0.001)。

2.3 新冠肺炎患者進展為重型/危重型的危險因素分析 以COVID-19患者進展為重型、危重型為因變量，以表1中P<0.05數據/指標為自變量，進行Logistic回歸分析，結果顯示，年齡大、發熱、FPG高、CRP高是新冠肺炎患者進展為重型/危重型的危險因素(P<0.05)，見表2。

表1 A組、B組和C組COVID-19患者臨床資料比較 [例(%)]

表2 新冠肺炎患者進展為重型、危重型的危險因素二元Logistic回歸分析

3 討 論

研究顯示，糖尿病與新冠肺炎不良預后相關，尤其是血糖控制不佳的患者，本研究結果顯示，隨著FPG的升高，重型、危重型患者的比例明顯增加，發熱、高齡是病情進展的危險因素。CRP是在肝臟內合成的非特異性急性時相反應蛋白，研究表明[9]，CRP激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，激活調節正常T 細胞表達和分泌因子表達，提示存在炎性因子風暴，此前也有報道CRP可以反映臟器炎性反應強度，并與病情演化有相關性[10]。本研究發現，進展為危重型患者的CRP明顯升高，提示在新冠肺炎臨床診療過程中要密切觀察患者的臨床癥狀、實驗室指標、肺部影像學的變化，便于早期發現病情進展。Alahmad等[11]的研究結果表明，要重視就診時首次FPG，FPG的升高提示患者進入ICU的風險增加。Zhu等[12]研究在非糖尿病合并COVID-19患者中，FPG>5.78 mmol/L與患者進展為危重型密切相關。Cai等[13]也發現FPG>7.0 mmol/L提示患者臨床預后不佳，而且獨立于糖尿病病史。即使上述研究中的FPG作為臨床預后不佳或病情進展高危因素的截斷值有所不同，但仍提示在COVID-19患者的臨床管理中要重視FPG的管理。

糖尿病或高血糖與感染之間的關系早已被臨床所認識，是感染患者嚴重程度和死亡的重要預測因子,包括甲型H1N1流感、SARS-CoV和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)感染[14]。COVID-19的臨床分型分為輕型、普通型、重型和危重型，其臨床表現包括輕度流感樣病毒癥狀、急性呼吸窘迫綜合征、多器官衰竭和死亡，多項研究顯示，臨床預后與高齡、肥胖、糖尿病及其他合并癥密切相關。升高的葡萄糖濃度可能會損害呼吸道的防御能力[15]。Singh等[2]的研究結果顯示，糖尿病患者尤其是血糖控制不佳與COVID-19進展到危重型和死亡的高風險顯著相關。目前糖尿病或高血糖與COVID-19相互作用機制仍未闡明，可能的原因：首先，糖尿病患者通常伴有免疫功能失調容易繼發感染，長期的高血糖狀態導致糖基化終末產物增多，可以抑制T淋巴細胞產生γ-干擾素，從而影響病毒的清除[16]。此外，胰島素抵抗和高血糖可以導致單核/巨噬細胞和中性粒細胞功能受損, 使機體對外界應激反應減弱[17]。其次，SARS-CoV-2與血管緊張素轉換酶2(ACE2)結合后可以在呼吸道、心臟、腎臟、胰腺等不同代謝器官和組織中表達造成損害，目前已有COVID-19患者新發糖尿病的報道[18-19], 相關病例注冊研究也已經開展。

本研究中有7例患者的FPG<3.9 mmol/L，筆者反復查閱病歷，未發現患者有進食少、惡心嘔吐、腹瀉等誘因，提示COVID-19引起的FPG波動不僅有高血糖還有低血糖，一份來自武漢的回顧性研究報道顯示[20]，COVID-19合并2型糖尿病患者中有10%的患者至少發生過一次低血糖(<3.9 mmol/L)。Zhu等[12]研究甚至發現FPG<4.74 mmol/L的COVID-19患者進展為重型、危重型的風險也增加。Li等[21]的研究已經證明SARS-CoV-2病毒復制需要消耗體內大量的ATP，因此推理FPG偏低(<3.9 mmol/L)的患者可能沒有足夠的能量提供細胞水平層面所需的能量，以對抗急性SARS-CoV-2病毒感染。但本研究中FPG偏低(<3.9 mmol/L)的患者中均沒有進展為重型、危重型，可能與樣本量小(僅為7例)相關。但考慮到嚴重的低血糖能夠造成意識改變、癲癇發作甚至死亡，及時糾正低血糖是必要的。關于COVID-19患者發生低血糖的作用機制尚不清楚，未來需要更大規模的臨床研究去探討。

由于本研究是一項觀察性、回顧性、單中心研究，存在選擇偏倚，且納入的研究對象少，可能存在研究結果偏差，筆者會繼續收集總結COVID-19合并糖尿病的病例，同時期待更多關于COVID-19與糖尿病相互作用的研究報道。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

李新剛：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫;宋美華：進行統計學分析;田地：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改；徐艷利、陳志海：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核