自擬固本祛濁方輔助治療維持性血液透析患者高磷血癥的效果觀察▲

熊久紅 楊 倩 李 娜 張 鵬

(1 湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫院血液透析中心，恩施土家族苗族自治州 445000，電子郵箱：kaiguo444@163.com；2 湖北省武漢市武昌醫院腎病學科，武漢市 430063)

維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)是中晚期腎衰竭患者的主要治療方式，長期行血液透析患者可并發高磷血癥，若不及時治療則會進一步引起甲狀旁腺激素水平升高、血管鈣化及心血管疾病，加重患者疾病負擔[1]。臨床上常采用控制飲食、增加透析頻率、合理服用磷結合劑治療，然而效果欠佳，因此，提高血磷清除率是晚期腎病透析患者治療的重點之一[2]。中醫認為，高磷血癥屬“骨瘺”“骨痹”等范疇，其病因在腎，病機多為脾腎虛虧、腎精失養以致骨髓失養、瘀血濁毒互結。治療多以固腎益精、降濁解毒為主[3]。基于此，本研究以活血祛瘀、降濁固腎為法采用自擬的固本祛濁方治療MHD高磷血癥取得了較好的效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年2月至2019年11月我院收治的91例MHD并發高磷血癥的慢性腎衰竭患者為研究對象。診斷標準：(1)西醫診斷符合《慢性腎臟病評價及臨床實踐指南》[4]中慢性腎衰竭的相關診斷標準，即：尿常規檢測尿白蛋白排泄率≥30 mg/24 h、尿白蛋白/肌酐比值≥3 mg/mmol；尿沉渣異常；彩超檢查顯示腎臟萎縮，皮髓質分界不清，腎小管相關病變(如：慢性腎盂腎炎、慢性尿酸性腎病、多囊腎等)；且經腎功能檢查血磷水平(透析前)≥1.78 mmol/L。(2)中醫診斷標準參照《中醫臨床診療術語國家標準(疾病部分)》[5]中脾腎氣陰兩虛兼濁毒證臨床診斷標準，主癥：腰膝酸軟、倦怠乏力、面色萎黃、口干咽燥、骨痛；次癥：脘腹脹滿、惡心嘔吐、皮膚瘙癢；舌脈：舌苔厚膩，脈沉細；符合3項主癥，2項次癥，并結合舌脈確診。納入標準：(1)符合上述診斷標準，且經臨床腎臟B超、腎功能檢測確診；(2)病情穩定，血液透析治療超過6個月；(3)使用鈣磷結合劑并在2周洗脫結束；(4)營養狀況良好；(5)研究經院方倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。排除標準：(1)合并嚴重心腦血管及肺部疾病；(2)甲狀旁腺功能障礙；(3)對本研究所用藥物過敏；(4)精神疾病、認知障礙。將納入患者按照隨機數字表法分為觀察組(46例)和對照組(45例)，兩組患者一般臨床資料比較均差異無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

1.2 方法 對照組患者給予飲食限制，控制高磷食物攝入，低鹽、低糖及優質蛋白飲食，并給予降壓、降糖及糾正貧血等基礎疾病治療[6]。接受碳酸氫鹽常規血液透析(聚砜膜透析器FX8，費森尤斯)，每次透析時間為4 h，每周透析3次，其間使用低分子肝素(深圳賽保爾生物藥業，國藥準字H20060190)抗凝。并服用碳酸司維拉姆片(賽諾菲制藥，國藥準字：J20130160)治療，1～2片/次，3次/d，隨餐服用。觀察組在對照組治療的基礎上加用固本祛濁方治療，方劑組成：生地黃15 g，黨參25 g，黃芪30 g，海螵蛸20 g，茯苓12 g，炒白術12 g，龍骨15 g，牡蠣8 g，狗脊12 g，杜仲15 g。此為1劑，加1 L水煮至400 mL分早晚兩次口服，1個月為1個療程，兩組患者均連續治療3個療程。

1.3 觀察指標 (1)中醫證候積分：參照《中醫臨床診療術語國家標準(疾病部分)》[7]中對癥狀的描述，納入腰膝酸軟、倦怠乏力、口干咽燥、惡心嘔吐、皮膚瘙癢、舌苔厚膩6項中醫證候，按照癥狀的嚴重程度分為0～6分，分值越高表示癥狀越嚴重。(2)臨床療效：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]，根據治療前后癥狀改善程度評估兩組患者療效。顯效：腎功能異常、鈣磷代謝紊亂等癥狀改善明顯，中醫證候積分降低≥60%，血磷水平降低幅度>1 mmol/L；有效：腎功能異常、鈣磷代謝紊亂等癥狀有所改善，中醫證候積分降低≥30%且<60%，血磷水平降低幅度在0.5～1 mmol/L之間；穩定：臨床癥狀保持穩定，中醫證候積分降低幅度<30%，血磷水平降低幅度<0.5 mmol/L且≥0.25 mmol/L，無效：癥狀無改善或加重，血磷水平降低幅度<0.25 mmol/L。(3)鈣磷代謝指標：分別于治療前及治療后取患者晨起空腹靜脈血3 mL，采用全自動生化分析儀(深圳邁瑞，型號：BS-180)測定血磷、血鈣水平，采用化學發光法測定全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)。(4)腎功能指標：分別于治療前后取患者晨起空腹靜脈血3 mL，采用全自動生化分析儀測定血尿素氮、血肌酐。(5)心血管鈣化及氧化應激：分別于治療前后取患者空腹靜脈血3～5 mL，4℃、3 000 r/min條件下分離血清，采用酶聯免疫吸附測定法測定成纖維細胞生長因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)、Klotho蛋白、胎球蛋白A水平，采用分光光度法測定血清煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4，Nox4)水平，所有指標均經過至少3次測定結果去除異常數值后取平均值。(6)觀察兩組治療期間的不良反應發生情況。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析，計數資料以例數和百分比表示，比較采用χ2檢驗；正態分布的計量資料以(x±s)表示，比較采用獨立樣本t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效的比較 治療3個月后，觀察組臨床療效優于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效的比較[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫證候積分的比較 治療前，兩組患者中醫各證候評分差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療3個月后，兩組中醫各證候積分均顯著降低，且觀察組低于對照組(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫證候積分的比較(x±s,分)

組別n惡心嘔吐治療前治療后t值P值皮膚瘙癢治療前治療后t值P值舌苔厚膩治療前治療后t值P值觀察組463.16±1.021.52±0.5114.540<0.0013.73±1.221.04±0.2724.489<0.0014.01±1.331.93±0.4715.674<0.001對照組453.33±1.102.43±0.219.217<0.0013.66±1.141.69±0.1820.022<0.0013.89±1.042.51±0.4612.343<0.001 t值0.76511.0840.32313.4820.4795.949P值0.447<0.0010.747<0.0010.633<0.001

2.3 兩組患者治療前后鈣磷代謝及腎功能指標的比較 治療前，兩組患者血磷、血鈣、iPTH、尿素氮、血肌酐水平差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療3個月后，觀察組血磷、血鈣、iPTH、尿素氮及血肌酐水平均低于治療前，且低于對照組(均P<0.05)，見表4。

組別n尿素氮(mmol/L)治療前治療后t值P值血肌酐(μmol/L)治療前治療后t值P值觀察組4627.73±7.5919.59±6.148.042<0.001864.55±37.69772.38±33.1617.647<0.001對照組4527.46±8.7723.27±6.373.713<0.001860.43±38.82831.52±32.575.433<0.001 t值0.1562.8060.5148.581P值0.8760.0060.609<0.001

2.4 兩組患者治療前后心血管鈣化及氧化應激相關指標的比較 治療前，兩組患者FGF23、Klotho蛋白、胎球蛋白A、NOX水平差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療3個月后，兩組患者血清FGF23、Nox4水平顯著降低，且觀察組低于對照組；觀察組Klotho蛋白、胎球蛋白A水平顯著升高，且高于對照組(均P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后心血管鈣化及氧化應激相關指標的比較(x±s)

組別n胎球蛋白A(g/L)治療前治療后t值P值Nox4(U/L)治療前治療后t值P值觀察組460.28±0.120.47±0.237.364<0.0013.41±0.711.78±0.2223.775<0.001對照組450.26±0.130.32±0.162.7760.0083.38±0.642.23±0.3914.979<0.001 t值0.7633.6040.2126.798P值0.4480.0010.833<0.001

2.5 兩組不良反應的比較 治療期間，兩組藥物不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組不良反應的比較[n(%)]

3 討 論

腎功能障礙患者常伴有不同程度的礦物質代謝紊亂癥，高磷血癥是常見的并發癥之一，據報告，慢性腎衰竭并高磷血癥患者的死亡風險增加[9]。血液透析可在一定程度上降低患者血磷含量，但無法完全清除，提高透析頻率不僅會加大患者治療痛苦，還會增加患者經濟負擔[10]。臨床上采用磷結合劑降低血磷含量，但長期大量服用副作用明顯，因此尋找新的治療藥物以提高治療效果十分必要。慢性腎衰竭屬中醫“虛勞”“腎風”等范疇，其病位在腎，疾病發生主要為腎精虛虧，毒邪侵襲致氣血耗傷、陰陽失調，治療多以補氣扶正、健脾固腎為主[11]，固本祛濁方是治療慢性腎衰竭的經驗方，具有滋腎水、利血脈、調節鈣磷水平、促進機體代謝等作用，有利于改善慢性腎衰竭患者的腎功能。

本研究采用自擬的活血祛瘀、降濁固腎的固本祛濁方輔助西藥治療MHD伴高磷血癥患者，治療3個月后，患者臨床療效較好，各中醫證候顯著改善，證實自擬的固本祛濁方治療高磷血癥的有效性。自擬固本祛濁方由生地黃、黨參、黃芪、海螵蛸、茯苓、炒白術、龍骨、牡蠣、狗脊、杜仲等藥材組成，其中生地黃、黨參、黃芪為君藥，海螵蛸、茯苓、炒白術為臣藥，龍骨、牡蠣為佐藥，狗脊、杜仲為使藥。生地黃歸心、肝、腎經，清熱涼血，養陰，生津，可用于治療熱病煩渴、陰虛內熱等癥；黨參補中益氣，和胃生津，其提取物具有調節內分泌，提高免疫力的作用[12]；黃芪入肺、脾、肝、腎經，具有固陽補氣，利水消腫的作用，可用于治療慢性腎炎水腫、脾腎虛等癥；海螵蛸入肝、腎經，性溫，富含多種微量元素，可收斂止血，澀精止帶；茯苓可治療小便不利，水腫脹滿，痰飲咳逆等癥，炒白術可健脾益氣，燥濕利水；龍骨富含鈣、鐵、鉀等元素，可斂汗固精，止血澀腸；牡蠣富含鈣、鐵、銅，與海螵蛸、龍骨聯用具有降磷功效[13]；狗脊歸肝、腎經，具有強腰膝，祛風濕，固腎氣的作用；杜仲可補腎益精，其提取物還具有降糖、降脂、利尿、增強免疫力的作用[14]。諸藥配伍，具有解毒降濁，補精養氣，健脾固腎，調節鈣磷的作用，所以觀察組治療后療效更佳，中醫各癥狀改善更為顯著。

結果還發現，治療后觀察組血磷、血鈣降低更明顯，方中海螵蛸、龍骨等藥材發揮了降磷作用。iPTH是一種具有調節血鈣、血磷濃度的激素，其水平是反映體內鈣、磷代謝的重要指標，臨床上高磷血癥患者可伴隨iPTH濃度升高[15]。本研究結果顯示，治療后觀察組血清iPTH水平顯著降低，說明自擬固本祛濁方可有效改善MHD伴高磷血癥患者的體內磷代謝。

尿素氮、血肌酐水平是評價腎小球過濾功能的重要指標，其水平升高可反映腎功能障礙[16]。本研究結果顯示，治療后觀察組血清尿素氮、血肌酐水平均顯著降低，表明采用自擬固本祛濁方可降低患者腎損傷，改善腎功能，其機制可能是方中黃芪、茯苓等利水消腫作用降低了腎臟炎癥反應[17]，而黨參、狗脊等補中益氣、強腰膝、固腎氣等功效在一定程度上促進腎功能恢復[18]，因此治療后觀察組腎功能指標水平改善更為顯著。此外，治療期間兩組藥物不良反應發生率無差異說明自擬固本祛濁方輔助西藥碳酸司維拉姆片治療MHD患者高磷血癥相對安全。

研究表明，鈣磷代謝異常加重機體心血管鈣化，提高機體氧化應激反應[19]。為探究自擬固本祛濁方對血管鈣化及應激水平的影響，本研究觀察兩組患者治療前后血清FGF23、Klotho蛋白、胎球蛋白A及Nox4水平。FGF23是一種鈣磷代謝調節因子，在腎功能異常患者中高表達，可通過抑制腎小球血管上的2α鈉磷轉運蛋白，降低腎小球對磷的重吸收，血清FGF23降低有利于促進鈣磷代謝，減少血管鈣化[20]。Klotho蛋白是一種血液循環蛋白，主要在腎臟中表達，對機體衰老、腎臟保護有重要的調節作用，其還可通過與FGF23蛋白結合，促進鈣磷調節[21]。胎球蛋白A一種血管鈣化抑制性因子，可競爭性結合循環血液中的鈣磷，降低鈣磷沉積導致的心血管病變及組織鈣化，此外，其還可通過降低微炎癥狀態下炎癥因子的釋放，調節高磷血癥患者血磷水平[22]。有研究報告，高磷狀態下Nox4處于活化狀態，其可通過促進線粒體活性氧釋放加重機體氧化應激及炎癥反應[23]。本研究結果表明，治療后兩組患者FGF23、Nox4水平均降低，Klotho蛋白、胎球蛋白A水平均升高，提示自擬固本祛濁方可通過調節鈣磷代謝改善機體心血管鈣化及氧化應激水平。

固本祛濁方輔助西藥治療MHD患者高磷血癥，可提高治療效果，改善中醫癥狀，降低患者血磷、血鈣水平，改善腎功能水平，減少血管鈣化及氧化應激，不增加不良反應發生。