短暫性腦缺血發作概念的演變▲

張 游 尹亞龍 吳新貴

(廣西醫科大學第一附屬醫院中醫科，南寧市 530021，電子郵箱：843757818@qq.com)

【提要】 短暫性腦缺血發作(TIA)是由頸動脈或椎-基底動脈系統發生短暫性血液供應不足，引起局灶性腦缺血導致突發的、短暫性、可逆性神經功能障礙。如何早期診斷及改善TIA患者的預后一直是臨床研究的熱點。從概念的首次提出至最新的指南頒布，TIA的定義經過了3次更改和調整。本文系統回顧分析TIA概念的演變發展過程，旨在探討TIA的本質。

短暫性腦缺血發作(transient ischaemic attack，TIA)是一種常見的腦血管疾病，其發病機制是基于各種原因所致的椎-基底動脈系統或頸動脈系統的短期內供血不足，導致局部的腦缺血或視網膜缺血，進一步引發可逆轉的、反復發作的、短暫的、突然發作的神經功能缺損。部分TIA病例反復發作可發展為腦梗死，嚴重者會危及生命。過去，TIA被定義為臨床癥狀一般不超過1 h、最長時間不超過24 h的突發腦局部缺血性事件。然而，有研究表明，經磁共振彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)檢查發現，在部分TIA患者中，許多癥狀持續時間<24 h的缺血發作與新的梗死相關[1]。因此，美國TIA工作組提出了基于病灶而非發作時間的TIA新定義：由視網膜或大腦局灶性缺血誘發的一過性神經功能缺損，臨床癥狀一般持續時間<1 h，并且沒有梗死的證據[2]。2009年，美國心臟協會和美國卒中協會更新了TIA的定義，即“由局灶性腦、脊髓或視網膜缺血引起的短暫性神經功能缺損，且無責任病灶的證據”[3]。隨著臨床研究的深入與影像學技術的發展，從20世紀50年代TIA的首個定義被提出至2009年最新指南的頒布，TIA的概念經歷了3次更改和調整。本文對TIA概念的演變發展過程進行了系統回顧分析，旨在探討TIA的本質及發病機制。

1 TIA的24 h定義

1951年以前，臨床工作者對TIA這一自限性腦血管疾病沒有準確的定義，在既往文獻中其被稱為“小中風(ministroke)”“暫時性中風(transient stroke)”“暫時性腦發作(transient brain attack)”和“先兆性中風(warning stroke)”等[4]，且對于TIA的診斷沒有形成共識，多是通過臨床工作者的主觀診斷進行評估。1951年，Fisher首次提出了TIA的概念，同時也首次提出TIA的時間概念，認為TIA的癥狀一般持續5～10 min，也可以持續數小時[5]，這一概念逐漸在臨床范圍內得到認可及廣泛使用。1964年，Acheson和Hutchinson通過研究發現3/4的TIA患者癥狀持續時間不超過1 h，因此建議將TIA的時間定為1 h內[6]。同年，Marshall[7]發現，若TIA癥狀持續24 h甚至更長時間，可在組織切片中發現明顯的腦實質損傷，建議將TIA的時間定為24 h內。因此，1965年第四屆普林斯頓會議制定了TIA的24 h定義[8]，即患者的局灶性腦缺血可引起神經功能一過性缺失，癥狀完全消失一般不超過24 h。該概念提出后，臨床工作者首次對TIA有了時間范圍的概念，也可以在問診中根據發病時間來判斷患者的病情，以給予早期檢查及處理，故TIA的24 h定義在臨床上得到廣泛的認可以及大范圍的推廣應用[9]。但是仍有學者對24 h定義存在質疑，其中主要的質疑是在當時并無CT及其他更加精確的影像學檢查的條件下，Marshall僅僅根據對75例患者的臨床癥狀體征觀察結果(30例短于1 h，38例長于1 h，7例因死亡而被排除)提出了修改建議，所得結果和結論存在著很大的主觀性。

2 TIA 24 h定義的爭議

2.1 TIA時間界限的爭議 TIA的24 h定義有兩個重點，一是發作持續時間小于24 h，二是神經功能障礙在24 h內可完全恢復。但在實際臨床工作中依舊存在診斷困難的問題，這是因為可逆性神經功能缺損的癥狀持續時間超過24 h，但在3周內可完全恢復，該病與TIA有極大的相似度，即短暫性發作及一定時間內可恢復。這給臨床鑒別造成了困難，因為患者不能明確自己發病的時間，24 h這一界限相對模糊，唯一的鑒別方法即對患者進行觀察處理，若24 h內患者癥狀恢復即為TIA，反之為可逆性神經功能缺損。有學者發現，在臨床診斷為高血壓、心臟病、外周動脈疾病和糖尿病的患者中，8年隨訪期內發生腦梗死或心肌梗死的患者比例為6%，而在合并TIA的患者中該比例上升至17%[10]，提出TIA的早期診斷和及時治療更應該受到關注。1995年，具有重大意義的美國國立神經病和卒中研究所試驗[11]證實，TIA的早期治療十分必要，在卒中癥狀發生3 h內使用重組組織型纖溶酶激活物靜脈溶栓可以改善患者預后，同時指出24 h的觀察期會延誤最佳治療時間。之后不斷有研究者對于24 h定義的時間界限質疑。

2.2 TIA臨床表現的爭議 TIA患者經常出現一過性的短暫性神經缺損癥狀，這是提示患者就醫的一個重要動機，也是臨床醫生進行診斷及預后評估的一個重要依據。根據常見的臨床表現可將TIA分為頸內動脈系統TIA和椎-基底動脈系統TIA兩大類[12]。不同的動脈血管病變可導致相應供血區域缺血，從而產生不同的神經功能缺損癥狀。其中，頸內動脈系統TIA表現為病變側一過性單眼黑朦或失明，對側偏癱和感覺障礙，同側Horner綜合征；而椎-基底動脈系統TIA主要表現為腦干前庭系統缺血(包括眩暈、惡心和嘔吐，大多數不伴有耳鳴)、交叉性感覺障礙(病變側面部及對側半身感覺障礙)和腦神經交叉性癱瘓(病變側腦神經麻痹和對側肢體癱瘓)[13]。其他一些癥狀包括先兆性偏頭痛、外周眩暈、癲癇、低血糖等，也是常見的短暫性神經缺損癥狀，但是這些癥狀也有可能出現在肌無力、頸椎病、周圍神經損傷、多發性硬化癥或低鉀血癥的患者中[14]。短暫性神經功能缺損并不是TIA特有的癥狀，即使它可以為診斷及預后評估提示有用的信息，但用于TIA的臨床診斷準確率較低，只能作為一個高風險因素用于早期評估[15]。所以在早期缺乏影像學檢查的臨床工作中，TIA的診斷是困難的，甚至有一部分TIA患者存在誤診。

3 基于新型影像技術的1 h定義

DWI是20世紀90年代初中期發展起來的MRI新技術。當短暫性腦缺血癥狀不典型時，DWI可在發病早期提示一過性、小片狀缺血灶，此時用于診斷TIA可靠性更高[16]。此外，有近半數的TIA患者的顱腦DWI圖像提示存在急性缺血病灶，且與無責任病灶的患者相比，其進一步發生缺血事件的風險增高[17]。此外，有學者通過分析臨床病例發現，大部分確診TIA患者的癥狀在60 min內緩解，而且多在30 min內緩解，如果癥狀超過1 h，僅有15%的患者可在24 h內自發性緩解[2]。這些發現讓學者們開始重新定義TIA這一疾病。2002年11月，結合DWI對TIA的特異性影像學證據及多數TIA患者的癥狀持續時間，美國TIA工作組對原定義進行了修改，將TIA定義為由于局部腦或視網膜缺血引起的短暫性神經功能缺損，臨床癥狀一般不超過1 h，且無責任病灶的證據[2]。傳統的TIA定義，只要臨床癥狀在24 h內，不遺留神經系統體征，而不管是否存在器質性病灶。對于傳統定義的TIA患者，如果神經功能缺損癥狀發作時間超過1 h，絕大多數神經影像學檢查均可發現相應的腦部器質性病灶[18]，因此，許多傳統定義的TIA病例實質上是輕度卒中。

4 現代定義——任何持續時間

隨著1 h定義受到廣泛的肯定，一部分專家開始研究如何在發病前運用影像學檢查對TIA進行預測評估，探討各個檢查的特殊性表現與TIA的相關性，旨在早期評估TIA預后時盡早給予干預，以預防短期內出現卒中及其他并發癥，如心肌梗死及猝死等，從而改善患者的預后。計算機斷層造影(computed tomographic angiography,CTA)是當造影劑在血管缺損處積聚時，通過CT掃描技術處理圖像來顯示血管形態(例如血管形狀和狹窄情況)的技術。在非急性期，臨床醫生無法根據頭部CT掃描影像結果分辨TIA和卒中，但CTA有明顯的優勢，它對檢測顱內狹窄具有更好的敏感性和特異性，可以早期評估是否存在動脈粥樣硬化、血管狹窄及梗塞[19]，有助于鑒別卒中和TIA。研究顯示，有19.4%的疑似TIA患者在發病前經CTA檢查出顱內血管狹窄(狹窄程度50%～99%)[20]，提示TIA患者的影像學證據與臨床癥狀發作時間可能不相關。以上發現又再一次模糊了1 h定義這個界限，有些研究者開始質疑TIA的1 h定義。

有學者使用DWI對不同發作持續時間的TIA患者進行檢測后發現，在發病時間>6 h但<24 h的病例中約有50%的患者檢測出缺血灶，在發病時間<1 h的病例中也有33.6%的患者檢測出缺血灶，這提示僅憑發作持續時間不能區別腦梗死和TIA[21]。基于這些影像學發現，2009年美國心臟協會委員會和美國卒中協會再一次修改了TIA的定義，即局灶性腦、脊髓或視網膜缺血持續任何時間內引起的一過性發作性神經功能障礙，無實質性損傷的影像學證據[3]。

5 TIA定義的變化對診斷模式的影響

從一開始的24 h定義到現在模糊的時間概念，TIA的概念發生了很大的變化，目前的概念不僅對臨床癥狀鑒別提出了更加廣泛的要求，還提示影像學檢查的重要性，例如現在需要在癥狀出現后24 h內對疑似TIA患者進行MRI(包括DWI)檢查，或者在沒有這些檢查的情況下進行腦部CT檢查[1]。新定義的出現使得如何更早地區分TIA與輕度卒中成為研究的熱點。常用的臨床癥狀診斷(一過性神經功能障礙)雖然看似可靠，但是在臨床上依舊存在爭議，需要更準確和可靠的診斷工具來區分腦缺血事件和非血管性事件。而DWI的出現極為關鍵，有研究表明，DWI和多模態MRI技術的結合可以識別71.8%(382/532)的疑似TIA患者的缺血性病變[22]。此外，建立一個良好的分診模式，對于快速、有效的TIA個體化治療以及醫療資源合理分配至關重要。在這個模式中，疑似TIA的患者應該由一名神經科專家管理，首先通過影像學檢查結果迅速(在24 h內)進行評估[23-24](確認TIA的缺血性質)，然后進行入院管理(早期治療、入院觀察、病因檢查和二級預防策略)。

6 小結和展望

隨著影像技術的進步，TIA的概念也經歷了3次更改，從一個腦部分缺血性事件，逐漸被定義為獨立的腦血管疾病。TIA后梗死的風險很大，可威脅患者的生命，早期分辨低風險TIA和高風險TIA并進行預防性治療，對于改善患者預后具有重要意義，因此如何更及時、準確地去區分TIA和輕度卒中顯得尤為重要。目前，結合臨床癥狀和神經影像學信息進行診斷和風險分層的準確度已經很高，但若能發現與TIA發生和進展密切相關的血清生物標志物，進一步完善TIA的概念和診斷手段，或有可能提高對TIA的診斷能力和TIA后卒中風險的預測能力。