妊娠期糖尿病患者發生糖尿病胃輕癱的影響因素分析及其列線圖風險模型的建立▲

金素芳 李 石 方錦川 馬文君

(1 廣州中醫藥大學深圳醫院婦產科，廣東省深圳市 518000，電子郵箱：jsfxad@163.com；2 廣東省深圳市福田區婦幼保健院婦產科，深圳市 518000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠并發癥中最常見的一種[1]。既往研究結果顯示，我國GDM患病率約為20%[2-3]，而隨著我國生活水平的不斷提高，高齡產婦、超重和肥胖產婦人數也不斷增加，加上篩查手段的不斷完善，我國GDM的發病率也在逐年升高[4]。GDM對孕婦、胎兒和新生兒均具有較大的危害，可造成孕婦流產、感染、羊水過多、胎兒畸形、巨大兒、新生兒低血糖等，嚴重者可導致胎兒或新生兒死亡[5-6]。

糖尿病胃輕癱(diabetic gastroparesis，DGP)是糖尿病患者較常見的消化道并發癥，發生率高達50%[7]。DGP與糖尿病的發展密切相關，這是因為前者可通過干擾胃腸道藥物的吸收影響患者的血糖控制水平和生存質量[8-9]。但目前有關DGP與GDM之間的關系的研究較少。GDM患者特殊的生理狀況，加之糖尿病限制性的飲食，極易導致孕婦和胎兒營養不良[8]，因此臨床上對于合并DGP的GDM患者應予以足夠的重視。為此，亟須找出GDM合并DGP的危險因素以對其進行針對性干預，進而改善GDM患者的預后。目前已有研究報告，糖尿病合并DGP的危險因素包括吸煙史、腰臀比較高、病程長等[10]，但針對GDM患者合并DGP的研究較少。

列線圖是利用多因素回歸分析結果，將多個預測指標進行整合，繪制成帶有一定線段刻度的平面圖形，主要用于評估模型中各變量之間的關系，其定量化預測結局事件的臨床價值受到越來越多的關注。本研究以200例GDM患者為研究對象，采用Logistic回歸分析篩選出GDM患者發生DGP的影響因素，并運用R語言建立相應的列線圖風險模型，以期為臨床評估GDM患者發生DGP的風險提供指導。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2019年1月在廣州中醫藥大學深圳醫院、廣東省深圳市福田區婦幼保健院婦產科確診和治療的200例GDM患者為研究對象。根據患者是否發生DGP將其分為DGP組與無DGP組，各100例。納入標準：(1)均符合GDM的診斷標準；(2)年齡18～40歲；(3)在廣州中醫藥大學深圳醫院或廣東省深圳市福田區婦幼保健院婦產科完成產檢和分娩；(4)臨床資料完整。排除標準：(1)孕前糖尿病患者；(2)孕前有反流性食管炎或消化道潰瘍等消化系統疾病的患者；(3)伴有酮癥酸中毒等急癥的患者；(4)合并嚴重肝、心和腎臟等臟器器質性病變的患者；(5)臨床資料不全者。本研究獲得廣州中醫藥大學深圳醫院及廣東省深圳市福田區婦幼保健院醫學倫理委員會的批準，以及研究對象的知情同意。

1.2 相關疾病的診斷標準 (1)GDM診斷標準：孕期24～28周時行75 g OGTT，滿足以下3項標準中的任意一項則確診為GDM，即空腹血糖≥5.1 mmol/L、OGTT 1 h血糖≥10.0 mmol/L、OGTT 2 h血糖≥8.5 mmol/L。(2)DGP診斷標準：① 具有早飽、惡心、噯氣、食欲不振等胃輕癱癥狀；② 超聲檢查排除肝、膽、脾、胰腺等器官的器質性病變；③ 經胃鏡或超聲檢查顯示胃腸蠕動減慢，胃排空延遲；④ 排除其他疾病(系統性或精神性疾病等)引起上述癥狀的可能性。同時符合上述4項者可診斷為DGP。

1.3 觀察指標 收集所有研究對象的基本信息與臨床資料，包括患者的年齡、孕前體質指數和腰臀比、孕前幽門螺桿菌感染情況、吸煙史(連續或累積吸煙6個月或以上者)、飲酒史(飲酒超過5年，平均每天飲酒量達20 g以上)、是否經常鍛煉、糖尿病家族史、產次、合并高脂血癥(血漿總膽固醇水平≥6.2 mmol/L、血漿三酰甘油水平>2.3 mmol/L)、高血壓(收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg)、尿路感染情況，以及妊娠期(孕24～28周)糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平、降糖方式(控制飲食或使用胰島素)、妊娠期睡眠質量評分和妊娠期抑郁癥狀等。經常鍛煉指每周參加鍛煉3次及以上，每次鍛煉持續時間30 min及以上，每次鍛煉的運動強度達到中等及以上[11]。尿路感染指具有典型尿路感染癥狀，且膿尿(離心后尿沉渣鏡檢白細胞超過5個/HP)及尿亞硝酸鹽試驗陽性。采用匹茲堡睡眠質量指數[12]評價睡眠質量，取妊娠第1周、第10周、第20周及預產期前1周評分的平均值。妊娠期抑郁癥主要表現為情緒低落、思維遲緩、意志活動減退[13]。

1.4 統計學分析 (1)采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。計量資料以(x±s)表示，采用t檢驗進行組間比較；計數資料以頻數(百分比)表示，采用χ2檢驗進行組間比較；采用Logistic回歸模型分析GDM患者發生DGP的影響因素。以P<0.05為差異具有統計學意義。(2)利用R 3.6.0軟件中的rms程序包建立列線圖風險模型并繪制模型的校準曲線；利用caret程序包進行Bootstrap內部驗證，計算一致性指數(concordance index，C-index)；利用ROCR程序包繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線。

2 結 果

2.1 單因素分析 兩組患者的年齡、孕前體質指數、孕前腰臀比、孕前幽門螺桿菌感染情況、經常鍛煉情況、產次、合并高脂血癥情況、妊娠期HbA1c水平、妊娠期睡眠質量評分、妊娠期抑郁癥狀比較，差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者基本信息和臨床資料的比較[n(%)]

2.2 多因素Logistic回歸分析 將單因素分析中有統計學意義的指標作為自變量，以是否發生DGP作為因變量，進行多因素Logistic回歸分析，變量賦值見表2。多因素Logistic回歸分析結果顯示：年齡≥35歲、妊娠期HbA1c水平≥6.5%、孕前腰臀比≥0.8、產次≥1次、妊娠期存在抑郁癥狀、孕前存在幽門螺桿菌感染為GDM患者發生DGP的獨立危險因素，經常鍛煉為GDM患者發生DGP的保護因素(均P<0.05)，見表3。

表2 變量賦值情況

表3 多因素Logistic回歸分析結果

2.3 GDM患者發生DGP的列線圖風險模型的建立和評估 本研究基于年齡、妊娠期HbA1c水平、孕前腰臀比、經常鍛煉情況、產次、妊娠期是否存在抑郁癥狀、孕前是否存在幽門螺桿菌感染7個影響因素，建立了評估GDM患者發生DGP的列線圖風險模型，見圖1。校準曲線顯示該模型的預測值與實測值基本一致，表明該模型具有良好的預測能力，見圖2。內部驗證結果顯示C-index高達0.806(95%CI：0.774，0.838)，表明該模型具有較高的精準度。ROC曲線分析結果顯示，ROC曲線下面積為0.805(95%CI：0.744，0.865)，最大約登指數對應的診斷臨界值為0.593，此時靈敏度為0.600，特異度為0.920，見圖3。

圖1 評估GDM患者發生DGP的列線圖風險模型

圖2 校準曲線

圖3 列線圖風險模型預測GDM患者發生DGP的ROC曲線

3 討 論

世界衛生組織預計，2025年中國和印度將是糖尿病患者數量最多的國家[5，14]。GDM作為一種特殊的糖尿病，其患者數量也會增加[8]。GDM本身屬于高危妊娠，對母嬰的危害均較大，如長期存在惡心、嘔吐、飽腹感等胃腸動力障礙癥狀，會嚴重影響孕婦機體對藥物的吸收，進而出現各類并發癥，極大地降低了孕婦的生活質量。因此，尋找GDM患者合并DGP的危險因素，從而在早期采取相應的干預措施，對降低GDM患者的DGP發病率具有重要的指導意義。

導致糖尿病患者合并DGP的高危因素較多，相關文獻報告，高齡、腰臀比較高、血糖控制情況、幽門螺桿菌感染等因素均可能與糖尿病合并DGP密切相關[10，15-16]。本研究主要基于以往糖尿病合并DGP的高危因素，再結合GDM患者的相關臨床特征，篩選出影響GDM合并DGP的因素。本研究結果顯示，經常鍛煉為GDM患者發生DGP保護因素，而年齡≥35歲、妊娠期HbA1c水平≥6.5%、孕前腰臀比≥0.8、產次≥1次、孕前存在幽門螺桿菌感染、妊娠期存在抑郁癥狀為GDM患者發生DGP的獨立危險因素(均P<0.05)。(1)經常鍛煉有助于改善并控制孕期體質指數，對DGP患者機體血糖水平的控制和胃腸動力障礙的改善均有促進作用[17]。(2)近年來，高齡妊娠越來越常見，隨著年齡的增加孕婦的體力可能有所下降，久坐、缺乏鍛煉等不良習慣可導致胃腸動力障礙。(3)HbA1c水平升高提示血糖控制不佳。由于孕前腰臀比較高的患者脂肪細胞較大，胰島素樣受體相對減少，胰島素敏感性降低，導致胰島素抵抗增加[5，18]，血糖控制不佳。而研究表明，高血糖與胃腸功能密切相關，由于高血糖患者胃排空延緩，造成神經元氧化損傷及胃內皮細胞損傷，最終導致各類細胞損傷，進而發生DGP[19]。(4)目前關于多產導致GDM患者出現并發癥的原因的報告較少，可能與多次妊娠的孕婦年齡較大有關[20]。(5)幽門螺桿菌作為定植于胃黏膜的一種微生物，常常可引發消化性潰瘍或慢性胃炎。而幽門螺桿菌在與內皮細胞結合后，可刺激內皮細胞分泌各類黏附分子，進而通過分泌各種炎性細胞因子引發并加重機體炎癥反應，促進以腫瘤壞死因子α為代表的炎性介質損害胃腸道等部位的微血管，從而誘發DGP[21-22]。同時，糖尿病也可能引發消化性潰瘍或慢性胃炎，導致患者胃腸蠕動減慢，進而誘發DGP[21]。由于妊娠期激素水平異常，約10%的孕婦出現注意力無法集中、焦慮、緊張、情緒低落等諸多癥狀，這可導致機體胃腸功能紊亂，出現胃排空延緩等消化不良癥狀[23]。

列線圖是一種可同時將多個危險因素納入一個帶有刻度的圖形內的平面模型，實現了回歸分析結果的可視化和圖形化，能對臨床事件進行個性化的預測、分析，常被用于分析模型中各變量之間的關系，具有較高的應用價值。本研究基于多因素logistic回歸分析篩選出的影響因素建立了GDM患者發生DGP的列線圖預測模型。例如：某GDM患者年齡40歲、妊娠期HbA1c水平為5.5%、孕前腰臀比等于1、不經常鍛煉、產次為0次、無妊娠期抑郁癥、孕前存在幽門螺桿菌感染，分別對應圖中最上方得分線段取值，對7種因素得分求和，總分約為200分，在總得分對應的位置刻度下即得到該患者發生DGP的概率，約為0.76(即76%)。經檢驗，該模型具有較高的精準度與區分度，對GDM患者發生DGP的預測能力良好。

綜上所述，年齡≥35歲、妊娠期HbA1c水平≥6.5%、孕前腰臀比≥0.8、產次≥1次、妊娠期存在抑郁癥狀、孕前存在幽門螺桿菌感染的GDM患者發生DGP的風險增大，而經常鍛煉的GDM患者發生DGP的風險降低。臨床上可采用根據上述指標建立的預測模型對GDM患者進行DGP發生風險的評估，從而采取相應的措施以降低DGP的發生率。然而，本研究存在一定的局限性，樣本量較小且為單中心的回顧性研究，其結論仍需進一步行大樣本量與多中心的試驗以驗證。