癲癇患兒治療后認知功能的影響因素▲

黃雪林 陳曉蘭 阮毅燕 韓蘊麗

(1 廣西壯族自治區婦幼保健院、廣西兒科疾病臨床研究中心兒童神經內科，南寧市 530002，電子郵箱：763758829@qq.com；2 廣西醫科大學第一附屬醫院兒童神經內科，南寧市 530021)

癲癇是一種多病因性腦功能障礙綜合征，是最常見的神經系統疾病之一[1]，影響全球7 000多萬人[2]，是全球性健康問題。兒童時期由于神經系統尚未發育成熟，未成熟大腦中興奮性和抑制性機制沒有達到平衡，易發生癲癇[3]。有研究顯示，癲癇患兒數量占癲癇患者總數量的60%[4]。

認知是接受外部世界的信息并對其進行處理，即獲取和應用知識的過程，包括記憶、語言、視覺空間、執行、計算、理解和判斷等。認知功能障礙在臨床上常表現為學習記憶能力、注意能力、判斷能力和執行能力的下降[5]。依據兒童認知發展規律和神經心理測試結果，兒童的認知功能狀態分為正常狀態(發育商>85)、邊緣狀態(76≤發育商≤85)、輕度發育遲緩(55≤發育商≤75)、中重度發育遲緩(發育商≤54)[6]。既往研究顯示，有70%～80%的癲癇患者存在不同程度的認知障礙[7-8]。而癲癇對兒童認知功能的影響較成年人更為明顯[9]。有研究表明，兒童罹患癲癇后認知功能障礙的發生率高，不良影響明顯[3]，因此應引起神經科醫生的重視。既往有許多關于癲癇患者認知功能的研究報告，但多以成人為研究對象，關于癲癇兒童的相關研究報告較少。本研究以1個月至6歲的癲癇患兒為研究對象，分析癲癇患兒認知功能的影響因素，以加深對兒童癲癇的全面認識，為兒童癲癇的臨床診治提供一定的參考。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 納入2016年6月至2019年12月在廣西壯族自治區婦幼保健院確診的97例癲癇患兒。納入標準：(1)參照國際抗癲癇聯盟2017年提出的標準診斷為癲癇[10]；(2)既往未曾接受治療；(3)確診時年齡為1個月至6歲；(4)確診為癲癇時Gesell發育量表評分正常。排除標準：確診為癲癇時Gesell發育量表評分異常；癲癇病因為結構性、代謝性、免疫性、感染性。其中男童37例，女童60例；起病年齡為6.0～18.2個月，中位起病年齡為8.0個月；入組時年齡為8.0～30.2個月，中位入組年齡為13.5個月；病程為21 d至6.2個月，中位病程為2.0個月；全面性發作40例，局灶性發作57例。

1.2 相關診斷標準 (1)癲癇。參照國際抗癲癇聯盟2017年提出的癲癇診斷標準[10]，滿足以下任意條件即可診斷：① 間隔至少>24 h的非誘發性發作(或反射性發作)；② 一次非誘發性發作(或反射性發作)，并且在未來10年內，再次發作風險與兩次非誘發性發作后的再發風險相當(至少60%)；③ 診斷符合癲癇綜合征。(2)發作類型。根據2010年國際抗癲癇聯盟提出的標準進行分類：① 局灶性癲癇發作，指發作恒定地起源于一側大腦半球內的、呈局限性或更廣泛分布的致癇網絡，并有著放電的優勢傳導途徑，可以繼發累及對側半球；② 全面性癲癇發作，指發作起源于雙側大腦皮質和皮質下結構所構成的致癇網絡中的某一點，并快速波及整個網絡[11]。(3)癲癇樣放電。治療1年后復查腦電圖，有棘波、尖波、棘慢波等表現則視為有癲癇樣放電。

1.3 基本資料的收集 回顧性分析臨床資料，包括發病年齡、性別、病程、發作類型、發作頻率、發作持續時間、3～24 h視頻腦電圖、頭顱影像學檢查、治療方式、發作控制情況、確診時和治療12個月后的Gesell發育量表評分。

1.4 分組方法 所有患兒于治療12個月后再次行Gesell發育量表評分，按此次評分結果進行分組：Gesell發育量表評分異常者納入觀察組(37例)，即1個或1個以上能區的發育商≤85；Gesell發育量表評分正常者納入對照組(60例)，即每個能區的發育商均>85。

1.5 神經心理學測試 Gesell發育量表(北京修訂版)[12-13]是目前國內評估認知障礙患兒發育和療效的常用工具，適用于0～6歲兒童，因此本研究采用該量表進行神經心理學測試。Gesell發育量表包括適應性行為、大運動行為、精細動作行為、語言行為、個人-社交行為共5個能區。每個能區以發育商進行評價，發育商=(發育年齡÷實際年齡)×100，分值越高，代表發育水平越高。認知功能分級標準：發育商>85為正常；76≤發育商≤85為邊緣狀態；55≤發育商≤75為輕度發育遲緩；40≤發育商≤54為中度發育遲緩；25≤發育商≤39為重度發育遲緩；發育商<25為極重度發育遲緩。

1.6 統計學分析 采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析。計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸模型分析癲癇患兒治療12個月后發育商的影響因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患兒臨床資料的比較 與對照組相比，觀察組患兒的發病年齡較小，確診時語言行為發育商和個人-社交行為發育商更低(均P<0.05)。共有13例患兒聯合多藥治療，其中9例聯合使用丙戊酸鈉和左乙拉西坦，其余4例的用藥方案分別為(丙戊酸鈉+左乙拉西坦+奧卡西平+拉莫三嗪)2例、(奧卡西平+丙戊酸鈉)1例、(丙戊酸鈉+左乙拉西坦+拉莫三嗪+托吡酯)1例。兩組的用藥方案差異亦有統計學意義(P<0.05)，其中觀察組聯合治療的比例更高。見表1。

表1 單因素分析結果[n(%)]

2.2 影響癲癇患兒治療后認知功能的因素 以認知功能作為因變量，將單因素分析中有統計學差異的指標作為自變量，納入多因素Logistic模型中進行分析。變量賦值見表2，采用Forward:LR法篩選變量。結果顯示，治療12個月后，發病年齡≥18個月患兒認知功能正常的概率是發病年齡≤6個月患兒的12.839倍(P<0.05)，確診時語言行為發育商>93患兒認知功能正常的概率是確診時語言行為發育商≤93患兒的4.596倍(P<0.05)；由于在Gesell發育量表評分異常的患兒中聯合治療比例較高，在單藥治療中隨機選擇丙戊酸鈉作為參照項，結果提示，治療12個月后，使用聯合治療的患兒認知功能正常的概率是使用丙戊酸鈉單藥治療患兒的0.098倍(P<0.05)。見表3。

表2 變量賦值

表3 多因素Logistic回歸分析結果

3 討 論

癲癇是小兒神經系統常見的慢性疾病，兒童癲癇發生率高達0.03%～2.2%[14]。兒童時期是大腦發育的成熟期，是獲得正常認知功能的關鍵時期[15]。但既往關于癲癇兒童認知功能的相關研究報告較少，因此本研究納入97例癲癇患兒，分析可能影響患兒治療后認知功能的相關因素，為兒童癲癇的臨床診治提供參考。

目前研究顯示，癲癇的首次發病年齡越小，其對認知功能的損害越嚴重，且大多會出現記憶力與注意力障礙[16]。國內學者對6歲以下癲癇患兒認知障礙的影響因素進行了研究，發現癲癇首次發作年齡>12個月的患兒的適應性行為、大運動行為、精細運動行為與個人-社交行為明顯優于癲癇首次發作年齡≤12個月的患兒[17]。本研究結果顯示，觀察組患兒的發病年齡較對照組患兒小(P<0.05)，Logistic回歸分析結果也提示發病年齡小與認知功能損害有關，即發病年齡越小，發生認知功能異常的可能性越大，這與上述文獻報告的結果相似。此外，虞培敏等[18]對166例12～70歲癲癇患者進行認知評定，發現無論是原發性還是繼發性的全身強直陣攣發作的患者，均表現為言語功能損害，復雜部分性發作的患者則表現為言語記憶損害。侯雪勤等[19]對380例4～14歲癲癇兒童進行分析，發現語言相關認知功能受損是癲癇兒童最常見的認知損害表現。本研究中，觀察組患兒確診時語言行為發育商較對照組更低(P<0.05)，Logistic回歸分析提示，確診時語言行為發育商低是癲癇患兒治療12個月后認知功能損害的危險因素(P<0.05)，與上述研究結果相似。由此可見，神經科醫生應更關注發病時間早、語言能區受損的癲癇患兒，盡早控制癲癇發作，加強康復訓練。Cheng等[20]的研究顯示發作間期癲癇樣放電易出現認知缺陷。Thompson等[21]的一項回顧性分析發現，與其他發作類型相比，全身性強直陣攣發作對認知功能的損害最嚴重。本研究中，觀察組和對照組患兒的癲癇發作形式差異并無統計學意義(P>0.05)，提示發作形式可能對認知功能無明顯影響，與既往研究不相符。此外，觀察組中治療12個月后腦電圖仍有癲癇樣放電的患兒比例更高，但兩組差異也無統計學意義(P>0.05)，與既往研究不相符。本研究病例入組時發育商正常，病情相對輕，病程普遍較短，多數癲癇發作及癲癇樣放電在治療早期即可控制，且隨訪時間短，認知功能改變可能不顯著，尚需進一步研究。

抗癲癇藥物是癲癇的主要治療手段[22]。眾所周知，抗癲癇藥物可能會影響癲癇患者的認知能力，與抗癲癇藥物相關的不良認知事件主要包括精神功能減慢、注意力降低、意識和精神運動速度減慢[23]。近年來，抗癲癇藥物對癲癇患者的影響，尤其是對癲癇患兒認知功能的影響，越來越受到國內外學者的關注。研究顯示，多藥治療比單藥治療更容易發生認知不良反應[24]。緱夢帆等[25]發現，多藥治療是癲癇伴枕區癇樣放電患兒認知功能損害的危險因素。本研究中，共有13例患兒使用多藥聯合治療，其在治療后各能區發育商均有下降，且在Gesell發育量表評分異常患兒(觀察組)中聯合治療比例相對更高(P<0.05)；Logistic回歸分析也提示，治療12個月后，聯合治療的患兒認知功能正常的概率較丙戊酸鈉單藥治療患兒降低(P<0.05)。這提示采用多藥聯合治療的癲癇患兒認知功能異常的可能性較大。但由于采用多藥聯合治療的病例樣本量小，所得結果可能會出現偏倚，尚需進行更大樣本量的研究進一步證實多藥聯合治療對癲癇患兒治療后認知功能的影響。

綜上所述，發病年齡小、確診時語言行為發育商低是0～6歲癲癇患兒治療后認知功能異常的危險因素，用藥方案對患兒認知功能的影響有待進一步證實。本研究存在一定的局限性：(1)由于本組患兒確診時發育商正常，病情相對輕，病程普遍較短且隨訪時間短，發育商改變可能不顯著，對發育商的遠期影響尚需進一步研究；(2)因納入研究病例多數癲癇發作在治療早期即可控制，未能針對發作頻率、發作持續時間進行統計學分析；(3)樣本量小，有待擴大樣本量，提高信服力。