血友病性關節炎與骨質疏松癥的關系研究

王彭禾，汪小健，吳叢姿，施振宇，金紅婷，王萍兒，童培建

(1.浙江中醫藥大學第一臨床醫學院，浙江 杭州 310053；2.浙江省中醫院，浙江 杭州 310006)

血友病是一種X染色體隱性遺傳性出血性疾病，主要分為血友病A(凝血因子Ⅷ缺乏)和血友病B(凝血因子Ⅸ缺乏)，多由女性攜帶者遺傳給其男性后代[1]。文獻報道[2]，在男性人群中，血友病A的發病率約為1/5000、血友病B的發病率約為1/25 000。血友病以反復關節、肌肉、皮膚等出血為特點，嚴重時可因內臟出血而危及生命。血友病性關節炎表現為反復關節、肌肉出血引起的滑膜炎癥、關節軟骨及軟骨下骨破壞，主要累及髖、膝、踝及肘關節。骨質疏松癥多見于中老年女性，是一種以骨量減少、骨脆性增加及易于發生骨折為特征的全身性骨骼疾病，其原因是成骨細胞介導的骨形成和破骨細胞介導的骨吸收之間的平衡被破壞。文獻報道[3]，血友病性關節炎患者中，約43%表現為骨量減少、約27%表現為骨質疏松。引起血友病性關節炎患者骨量減少和骨質疏松的原因較多，主要包括反復出血、活動量減少、維生素D缺乏、應用凝血因子Ⅷ和Ⅸ抑制物、低體重、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)或人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染及應用抗病毒藥物等[4-5]。目前有關血友病性關節炎與骨質疏松癥關系的研究較為少見。為了探討血友病性關節炎與骨質疏松癥的關系，我們回顧性分析了血友病性關節炎患者與健康體檢者的骨代謝及血液生化指標和骨密度，并對不同病情程度血友病性關節炎患者的骨質疏松情況進行了觀察，現報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料納入研究的受試者共100例，為2019年12月至2020年12月在浙江省中醫院門診治療的血友病性關節炎患者及健康體檢者。試驗方案經醫院醫學倫理委員會審查通過。

1.2 納入標準①男性血友病性關節炎患者或門診健康體檢男性；②年齡18～50歲；③均進行過骨代謝及血液生化指標和骨密度檢查；④病例資料完整。

1.3 排除標準①有激素類藥物、抗骨質疏松藥物長期應用史者；②合并惡性腫瘤、糖尿病、風濕性關節炎、類風濕關節炎、甲狀腺疾病者；③合并多器官功能障礙者；④測試骨密度部位有內固定手術史者。

2 方 法

2.1 分組方法將符合要求的血友病性關節炎患者納入血友病性關節炎組，健康體檢者納入健康體檢組。根據血友病的病情程度將血友病性關節炎患者進一步分為輕度、中度、重度3組。

2.2 血清骨代謝指標、血液生化指標和骨密度測定方法采用電化學發光法測定血清骨代謝指標及血液生化指標，前者包括25-羥基維生素D、甲狀旁腺激素、總Ⅰ型膠原氨基端前肽(total N-terminal propeptide of type Ⅰ collagen，TPⅠNP)、骨鈣素、降鈣素、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-C-terminal telopeptide of typeⅠcollagen，β-CTX)，后者包括鈣、磷、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、超敏C反應蛋白(supersensitive C-reaction protein，SCRP)、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)。采用雙能X線吸收法測定左側股骨頸和腰椎(L1～L4)骨密度，按照國際臨床骨密度學會推薦的骨密度標準[6]評定骨質疏松情況。

2.3 血友病病情程度判定方法根據凝血因子Ⅷ或Ⅸ的活性水平判定血友病的病情程度[1]。輕度，凝血因子活性水平為6%～40%；中度，凝血因子活性水平為1%～5%；重度，凝血因子活性水平<1%。

2.4 數據統計方法采用SPSS25.0統計軟件對所得數據進行統計學分析，2組受試者年齡、身高、體質量指數、血清25-羥基維生素D、血清甲狀旁腺激素、血清TPⅠNP、血清骨鈣素、血清降鈣素、血清β-CTX、血清鈣、血清磷、血清ALP、血清SCRP、ESR、股骨頸骨密度T值、腰椎骨密度T值的組間比較均采用t檢驗。3組血友病性關節炎患者年齡、股骨頸骨密度T值、腰椎骨密度T值的組間總體比較均采用單因素方差分析，股骨頸骨密度T值、腰椎骨密度T值的組間兩兩比較均采用Bonferroni法。檢驗水準α=0.05。

3 結 果

3.1 分組結果血友病性關節炎組40例，健康體檢組60例；2組受試者基線資料比較，差異無統計學意義，有可比性(表1)。40例血友病性關節炎患者中輕度組10例、中度組16例、重度組14例；3組患者年齡比較，差異無統計學意義[(28.4±3.3)歲，(30.1±4.1)歲，(32.3±6.5)歲；F=1.791，P=0.181]，有可比性。

表1 2組受試者的基線資料

3.2 血清骨代謝指標血友病性關節炎組的血清TPⅠNP、骨鈣素、β-CTX含量均高于健康體檢組。2組受試者血清25-羥基維生素D、甲狀旁腺激素、降鈣素含量比較，組間差異均無統計學意義。見表2。

表2 2組受試者的血清骨代謝指標

3.3 血液生化指標血友病性關節炎組的血清鈣含量低于健康體檢組，血清SCRP含量高于健康體檢組。2組受試者血清磷含量、血清ALP含量、ESR比較，組間差異均無統計學意義。見表3。

表3 2組受試者的血液生化指標

3.4 骨密度T值血友病性關節炎組的股骨頸骨密度T值低于健康體檢組，2組受試者腰椎骨密度T值比較，差異無統計學意義(表4)。

表4 2組受試者的骨密度T值

3組血友病性關節炎患者股骨頸骨密度T值比較，差異無統計學意義(F=2.424，P=0.103)。3組血友病性關節炎患者腰椎骨密度T值總體比較，差異有統計學意義(F=3.277，P=0.049)；進一步兩兩比較發現，中度組的腰椎骨密度T值大于重度組(P=0.015)，輕度組的腰椎骨密度T值與中度組和重度組比較差異無統計學意義(P=0.700，P=0.138)。見表5。

表5 3組血友病性關節炎患者的骨密度T值

4 討 論

人體破骨細胞的骨吸收與成骨細胞的骨形成之間保持動態平衡，維持著人體正常的骨代謝過程。當破骨細胞的骨吸收相對增強或成骨細胞的骨形成相對減弱，即骨吸收大于骨形成時，可逐漸出現骨量丟失，最終形成骨質疏松。Gallacher等[7]于1994年首次報道了血友病患者的腰椎和髖關節骨密度降低情況。此后，有關血友病患者脊柱和股骨骨密度降低的報道逐漸增多[8-9]。Caviglia等[3]研究發現，約70%的血友病性關節炎患者會出現骨密度下降。Dagli等[10]研究發現，重度血友病患者出現股骨頸及脊柱骨密度降低的概率顯著高于健康同齡人群。本研究中，血友病性關節炎患者的左股骨頸骨密度低于健康同齡男性，這與既往文獻報道的結論一致。

血友病性關節炎患者出現骨質疏松的原因較多，常見的有運動量減少、維生素D缺乏、HCV或HIV感染等[11]。Lee等[12]研究發現，血友病患者的骨小梁及骨皮質微結構的異常改變可導致其骨骼的生物力學強度下降。Pagel等[13-14]研究發現，成骨細胞內的凝血酶受體與凝血酶結合后會刺激成骨細胞增殖，由此認為，血友病患者可因凝血因子Ⅷ或Ⅸ缺乏而致成骨細胞減少，從而導致骨密度降低。Tardy-Poncet等[15-16]研究發現，凝血因子Ⅷ與血管性血友病因子的復合物可與骨保護素相結合，減弱或抑制破骨細胞分化；因此，凝血因子Ⅷ缺乏可增加破骨細胞合成，促進骨吸收。Recht等[17]研究發現，凝血因子Ⅷ基因敲除小鼠與健康小鼠的骨代謝標志物差異無統計學意義，但前者的骨小梁數目減少，且破骨細胞的周長增加。Alioglu等[18]研究發現，嚴重血友病性關節炎患兒的成骨細胞活性降低、骨吸收增加。破骨細胞活性增強和成骨細胞活性減弱是血友病患者骨密度降低的重要因素，但其中以何為主，目前仍無定論[19]。

骨代謝指標主要包括骨形成和骨吸收指標，兩者分別反映成骨細胞活性和破骨細胞活性。當骨質開始流失時，可反映單位體積內骨礦物質含量的骨密度一般不會出現明顯變化，但骨代謝指標卻可出現異常改變。因此，臨床可通過檢測患者的骨代謝指標了解其短期內骨質情況，從而制定干預方案。骨鈣素又稱骨谷氨?；鞍?，約占骨組織中非膠原蛋白的20%，主要在血清25-羥基維生素D的刺激下由成骨細胞合成，約50%沉著于骨基質。骨鈣素的主要生理功能是維持骨的正常礦化速率，抑制軟骨的礦化速率[20]。腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等炎性細胞因子可通過影響骨鈣素的合成，從而促進骨吸收[21]。本研究中，血友病性關節炎患者的血清骨鈣素含量高于健康體檢組，表明前者的骨吸收明顯增加。TPⅠNP是反映Ⅰ型膠原合成和分解情況的敏感指標[22-23]。本研究中，血友病性關節炎患者的血清TPⅠNP含量高于健康體檢組，表明前者的Ⅰ型膠原分解加速，骨代謝旺盛。β-CTX是反映骨吸收情況的敏感標志物，當破骨細胞活性增強時，血清β-CTX含量也隨之升高[24]。本研究中，血友病性關節炎患者的血清β-CTX含量高于健康體檢組，表明前者的骨吸收增強。此外，本研究中，血友病性關節炎患者的血清鈣含量低于健康體檢組，但2組的血清鈣含量均在正常值范圍內，表明血清鈣含量可能對血友病性關節炎患者的骨密度無顯著影響。炎性細胞浸潤是血友病性關節炎患者的常見病理表現，也是血清SCRP升高的主要原因。

血友病性關節炎患者的骨密度降低后，其骨折風險相應增高，預后較差。我們建議對血友病性關節炎患者采取以下干預措施：①早期進行骨代謝指標及骨密度檢測，對骨密度降低者堅持進行隨訪；②適度進行體育運動，維持受累關節的活動功能；③日常飲食注意攝入足夠的鈣及維生素D；④合理應用抗骨吸收藥物，降低骨折風險；⑤早期采用凝血因子替代療法，減緩骨質流失；⑥適度進行短期阻力訓練與磁療[25]，改善患者的關節功能與骨質疏松情況。

本研究結果提示，血友病性關節炎可能繼發骨質疏松癥，但血友病病情程度與骨質疏松程度無明確關系。本研究因病例資料有限，選取的研究對象較單一，容易出現選擇偏倚，且未能評估引起血友病性關節炎患者骨密度降低的其他危險因素。未來需進行高質量臨床研究進一步探討血友病性關節炎與骨質疏松癥的關系。