以發作性雙眼瞼無力、頭頸顫搐為表現伴快速動眼睡眠期行為障礙的發作性睡病1例報告及文獻復習

鄭 慶， 鄭昭時， 黃賢會， 劉松巖

發作性睡病(narcolepsy)是一種以不可控制的睡眠發作為主要臨床表現的睡眠障礙性疾病，可伴有猝倒、睡眠相關性幻覺、睡眠癱瘓，也可伴有快速眼球運動睡眠行為障礙(rapid-eye-movement sleep behavior disorder,RBD)、周期性肢體運動障礙等夜間睡眠障礙。猝倒發作癥狀復雜多樣，容易被忽視和誤診。分享1例以發作性雙眼瞼無力、頭頸顫搐為特點的發作性睡病，同時伴快速動眼睡眠期行為障(RBD)病例。結合文獻總結猝倒發作癥狀學特點，分析猝倒發作時視頻-腦電圖-肌電圖變化意義，并探討發作性睡病合并RBD可能的機制。

1 臨床資料

患者，男，50歲，因“陣發性雙眼瞼無力、頭頸顫搐半年，加重1 d”于2021年6月17日就診，于2020年12月開始出現發作性雙眼瞼無力，及(或)頭頸部顫搐，不能言語，嚴重時可伴有雙下肢無力(無跌倒)，持續約數秒鐘至半分鐘不等，無肢體抽搐、無呼吸困難、無黑曚、心悸等癥狀，可自行緩解，患者能回憶發作過程，數次/w～1次/m，上述癥狀多于情緒激動時發生。患者就診前1 d，因家中事故導致情緒較為激動，雙眼瞼無力、頸部顫搐癥狀1 d中發作≥5次，且發作時間逐漸延長，發作間期逐漸縮短。進一步追問病史，于2019年12月開始出現日間困倦，表現為工作或者休息時難以克制思睡，小睡后精力得以恢復。既往頭部MRI、頭部CTA及頸部血管彩超、腦電圖檢查均未見異常。未明確診斷及治療。既往體健，偶吸煙、飲酒，否認腦外傷、腦炎病史，無肝炎、結核等傳染病史；無藥物、毒物過敏史；家族中，父親日間嗜睡。患者自發病以來，“睡眠”增加，飲食尚可，體質量未見明顯增減。查體：生命體征平穩，心肺腹查體未見明顯陽性體征。神志清楚，理解力、自知力、計算力、定向力良好，言語流暢，右利手，其余神經系統檢查未見異常。嗜睡評分17分，提示日間存在危險性瞌睡；匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)得分4分，其中睡眠障礙2分，日間功能障礙2分；17項汗密爾頓抑郁量表評分3分(≥20分為抑郁狀態，正常人在2～2.5分)；廣泛性焦慮障礙量表評分0分。夜間多導睡眠監測(Polysomnography，PSG)結果提示：(1)患者睡眠潛伏期0.8 min，REM潛伏期133 min，N1、N2期睡眠占比76.1%，N3期、REM期睡眠占比23.9%，覺醒次數33次，睡眠連續性差，睡眠呈片段性，睡眠效率77.0%(見圖1)；(2)睡眠周期性肢體運動12次，視頻監測到幾次大喊及踢腿的事件均集中在一次的REM期，提示存在REM睡眠期行為障礙。經充足睡眠(≥6 h)后，次日多次小睡潛伏期試驗(Multiple Sleep Latency Test，MSLT)平均入睡潛伏期5.8 min，可見兩次起始快速眼球運動睡眠(SOREMP)(見圖2)。視頻監測過程中進行了誘導實驗，詢問患者家庭中不愉快的相關事宜，交流中患者突然中止交談，首先出現雙眼瞼無力，表情疲乏，頭頸顫搐，隨后雙上肢無力下垂，雙下肢支撐于椅凳上左右搖晃，持續約半分鐘，發作即將結束時出現緩慢抬頭、睜眼等動作(見圖3)，此時患者能應答，但言語不清晰，數分鐘后患者精力充沛，言語清晰，能復述發作期間所聽到的內容及描述發作時眼瞼、頸部及四肢乏力，無法言語，余無不適，且訴此次發作時間最長，猝倒發作時同期視頻-腦電圖-肌電圖監測到雙側枕區α節律(提示為清醒期)，下頦肌電持續肌電增高且存在短暫、爆發性波，雙下肢肌電持續失遲緩現象(見圖4)。臨床診斷：發作性睡病Ⅰ型可能性大，快速動眼睡眠期行為障礙(RBD)。治療：哌甲酯18 mg，每日晨起口服以改善日間嗜睡；文拉法辛緩釋膠囊75 mg，每日晨起口服以抗猝倒發作；褪黑素10 mg，睡前服用以改善RBD。1 m后隨訪，癥狀略有改善。

圖1 整夜多導睡眠監測結果

注：5次小睡潛伏期試驗中，第1、3次起始快速眼球運動睡眠(SOREMP)，兩次REM潛伏期分別為2.0 min、1.5 min>圖2 多次小睡潛伏期試驗結果

注：多次小睡潛伏期試驗后誘導，猝倒發作約30 s的時間段內連續拍攝視頻片段圖3 猝倒發作時連續拍攝視頻片段圖

注：猝倒發作時腦電圖-肌電圖，枕區可見7～9 Hz的α波，下頦肌電持續肌電增高(藍色實線框)，下頦肌電短暫、爆發性波(紅色橢圓框)，雙下肢肌電微增高(黃色實線框)；Triggering phase：誘發期;resisting phase：對抗期;tonic phase：無張力期;recovering phase：恢復期圖4 猝倒發作時腦電圖-肌電圖監測結果

2 討 論

發作性睡病是一種原因不明的慢性睡眠障礙疾病。其發病機制目前尚不清楚，可能與遺傳、環境因素及免疫反應共同作用有關，研究發現免疫反應可能與H1N1病毒感染、疫苗接種及鏈球菌感染等直接或間接激活機體免疫損傷Hypocretin能神經元相關[1～4]。白天難以遏制的睡眠、猝倒、睡眠癱瘓以及睡眠相關性幻覺是發作性睡病臨床表現的4個主要癥狀。其中，猝倒為發作性睡病的特異性癥狀，常在大笑、憤怒、吃驚等強烈情緒下誘發，表現為清醒時肌張力突然減弱或消失，主要累及抗重力肌，呼吸肌不累及。根據累及肌肉的不同，表現形式可多種多樣，如突然言語不清、低頭或點頭、雙眼瞼無力、面部肌肉顫動、雙臂無力或屈膝、甚至全身軟癱，上述表現形式可單一出現或多種形式組合出現，持續時間幾秒至幾分鐘不等[5]，發作時意識不喪失，能回憶發作過程。本例患者以雙眼瞼無力，頭頸顫搐為主訴，也是該病例猝倒發作的主要表現，在誘發實驗中觀察到猝倒發作的動態演變全過程。而對這一動態過程的研究，2000年Rubboli[6]等對1例發作性睡病患者11個猝倒片段進行視頻-腦電圖-肌電圖監測及分析，發現猝倒發作都發生在聽或者講笑話時，首先出現的癥狀均為閉眼，隨后依次出現面部(咬肌、口輪匝肌)-頸部(斜方肌)-四肢(三角肌、拇短伸肌、股四頭肌、脛前肌)軀干肌肉失張力表現，“猝倒”肌電圖示明顯肌電抑制，根據行為學及腦電圖-肌電圖改變，將猝倒發作分為誘發期、跌倒期和無張力期。隨后有研究[7]對大量猝倒發作的視頻行為學和肌電圖特征進行分析，發現猝倒發作過程中，“跌倒期”可見到患者出現明顯的軀體晃動，監測到短暫性增高的肌電活動，認為是患者自主對抗姿勢不穩的過程。國內學者[8]通過對6例發作性睡病患者14個完全猝倒發作片段視頻腦電圖-肌電圖監測結果，更詳細總結和分析猝倒過程中行為學和神經電生理學變化，將猝倒發作進行改良分期，分為誘發期(triggering phase,CA1)、對抗期(resisting phase,CA2)、無張力期(atonic phase,CA3)、恢復期(recovering phase,CA4)期。誘發期(CA1期)：患者有強烈情緒波動或通過某些誘因，如情感刺激、肢體活動、特定內容交談，本例患者描述家庭中不愉快的相關事宜，可以誘發猝倒發作。自開始誘發猝倒至肌張力障礙出現前這一時間段稱為誘發期，肌電圖背景活動較安靜清醒期活躍。對抗期 (CA2期)：逐漸出現雙眼凝視、雙瞼無力、言語模糊、頭頸部緩慢下垂，嚴重時四肢及軀干無力、姿勢難以維持稱為對抗期，這一時期常出現局部或全身肌肉顫抖，肌電圖可見肌電抑制背景下陣發性、爆發性、短暫性肌電圖波幅升高，如本例患者出現頭頸顫搐及雙下肢支撐于椅凳上左右搖晃(右下肢著)等表現；圖3中CA2期可見：下頦電極記錄到短暫、爆發性肌電波，雙下肢電極記錄到持續失遲緩現象，右下肢肌電失遲緩現象更明顯。無張力期(CA3期)：患者全身癱軟、雙瞼下垂、言語不能、無法移動，可持續數秒或數分鐘，這一過程患者意識清醒，能夠聽見周圍聲音，但無法言語、睜眼或移動；肌電圖示顯著肌電抑制，可見短暫性、爆發性快速眼動；本例患者此期無任何動作，同期記錄到下頜肌電呈肌電抑制(見圖4中CA3期)；恢復期(CA4期)：患者逐漸睜眼、抬頭、言語、活動四肢，數秒后自主運動也逐漸恢復，肌電圖波幅逐漸升高至猝倒前狀態。改良猝倒發作分期側重強調患者進入對抗失張力的狀態，如果對抗不成功，則進入無張力期，全身肌張力消失，表現為完全性猝倒(complete cataplexy)，如果對抗失張力成功，猝倒進展結束而表現為部分肌肉猝倒發作[8]。

猝倒發作所表現的發作性、重復性、短暫性、刻版性等特征，應與其他發作性疾病鑒別，以上特征也是癲癇的共性特征，尤其應與癲癇失張力發作相鑒別。癲癇失張力發作主因神經元高度同步化異常放電所致，表現為局部肌肉張力突然降低可表現為點頭、張口，四肢或軀干失張力則導致持物掉落或跌倒，發作時意識多為朦朧狀態，同期腦電圖提示多棘-慢波或低電位活動改變，發作前無明顯誘因，發作后立即清醒，抗癲癇藥物治療有效。但發作性睡病患者除猝倒發作表現外，同時存在白天難以遏制的困倦，這種感覺類似于嚴重睡眠剝奪后對睡眠的極度需求，也可表現為白天間斷的疲勞感，可反復在學習、工作、駕車、交談、進餐等相同場景下出現睡眠發作，持續時間在10～30 min左右，醒后精力恢復。有些患者還可能伴隨睡眠癱瘓及睡眠相關性幻覺，因此臨床表現、伴隨癥狀及視頻腦電圖可以作為猝倒發作和失張力發作的鑒別要點[9]。

發作性睡病患者除了存在典型四聯癥外，還可伴發其他睡眠障礙，例如睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)、周期性肢體運動以及快速眼球運動睡眠行為障礙(RBD)，本例患者整晚PSG監測到幾次大喊及踢腿的事件均集中在一次REM期提示該患者為發作性睡病伴RBD。由于RBD不是每晚發生，或偶爾出現，或1次～數次/w，因此發作性睡病伴RBD的患病率報道為40%～60%不等[10～12]。RBD高發年齡在50歲左右，多見于神經系統退行性變如帕金森病、癡呆、多系統萎縮等[13～15]，也可繼發于腦干病變、α突觸核蛋白病等，臨床表現為REM期肌張力遲緩缺失、暴力性質的異常運動、夢境扮演等[13,16]。但是并沒有研究證據表明在發作性睡病患者中出現RDB的后續會出現神經系統變性病。有研究表明發作性睡病患者合并RBD比原發性RBD患者發病年齡更早，與原發性RBD和神經退行性疾病相關的RBD相似的是防御或攻擊行為多出現在后半夜，不同的是發作性睡病伴RBD患者的防御或攻擊行為較少，運動障礙形式較輕，所以發作性睡病合并RBD與原發性RBD、神經退行性疾病相關的RBD可能存在不同的發病機制[17,18]。發作性睡病伴RBD的臨床表現與REM睡眠調控異常具有相關性，提示激發和調節REM睡眠的神經功能異常可能在發作性睡病伴RBD的發病機制中起重要作用。研究[19]提示腦橋背蓋部是調控REM睡眠和肌張力的關鍵部位，其中橋腦藍斑下核的膽堿能神經元激活后睡眠進入REM期，并且通過延髓的巨細胞核抑制脊髓的前角運動神經元超極化，使四肢肌力、肌張力均喪失，而橋腦藍斑核的單胺神經元則調控REM期關閉，同時聯合腦橋抑制區使REM期肌張力遲緩，故腦橋藍斑核-腦橋抑制區的功能障礙或神經遞質異常是RBD發生的可能原因。下丘腦后部的Hcrt神經元具有調控“REM睡眠-關”神經元的作用，同時有下行纖維投射到腦橋抑制區[20]，既往研究提示[15,21]發作性睡病Ⅰ型患者下丘腦后部Hcrt神經元的減少，導致Hypocretin下降，降低了腦橋抑制區及藍斑核的激發作用，而出現肌張力失遲緩現象[22]，由此可以解釋發作性睡病患者會出現清醒時肌張力降低(猝倒)和REM睡眠時肌張力遲緩消失。

發作性睡病是少見睡眠障礙疾病，且猝倒發作形式復雜多樣，尤其是非典型猝倒或局部小肌肉群猝倒發作不易被患者及旁觀者發現，也有被醫生誤診為癲癇發作、暈厥或短暫性腦缺血發作等，使得本病從發病到確診一般需要較長時間。因此在臨床工作中，接診醫師應加強對頭面、頸部等小肌肉群猝倒發作的認識，以提高發作性睡病診斷，同時也應警惕發作性睡病合并其他睡眠障礙，因此不能忽視患者睡眠中出現的異常表現，可以借助長時程視頻腦電圖-肌電圖、PSG、MSLT綜合進行診斷與鑒別診斷。