以無菌性腦膜炎起病的組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎1例報(bào)告

沈 靜， 張樂石， 張格娟， 常明則, 南光賢

菊-池病，也稱為組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎，是一種相對罕見的疾病，其特征是亞急性壞死性區(qū)域淋巴結(jié)病，最常表現(xiàn)為頸部淋巴結(jié)病(60%～90%的病例)，經(jīng)常伴有腋窩和/或鎖骨上淋巴結(jié)受累，受累淋巴結(jié)有壓痛。全身性淋巴結(jié)病很少報(bào)道(1%～22%的病例)。以無菌性腦膜炎為首發(fā)臨床表現(xiàn)的組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎極為罕見，全世界僅報(bào)告了42例與KFD相關(guān)的無菌性腦膜炎，其中以腦膜炎為首發(fā)癥狀的KFD僅有5例(包括本病例)。現(xiàn)報(bào)道1例如下。

1 臨床資料

患者，男性，22歲，主因“頭痛、發(fā)熱12 d”于2021年8月23日入住西安市第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。患者2021年8月11日晨起時無明顯誘因出現(xiàn)雙側(cè)額顳部疼痛，呈脹痛，可忍受，持續(xù)不緩解，下午出現(xiàn)發(fā)熱，最高達(dá)37.7 ℃，第二天晨起體溫最高達(dá)38.9 ℃，無咳嗽、咳痰，頭痛程度同前，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)、PCT、胸部CT未見異常，未特殊治療，此后持續(xù)間斷發(fā)熱，以午后及晚上為著，7 d后出現(xiàn)牙齦紅腫、疼痛，左頜下觸及綠豆大小淋巴結(jié)，觸之疼痛，遂就診于上級醫(yī)院，行腰椎穿刺術(shù)，腦脊液細(xì)胞學(xué)、常規(guī)、生化，腦脊液培養(yǎng)、血培養(yǎng)、血常規(guī)、PCT、血沉、肝功、腎功、電解質(zhì)、免疫系列等均未見明顯異常，治療給予阿糖腺苷、奧司他韋抗感染，頭痛、發(fā)熱仍間斷出現(xiàn)。1 d前患者頭痛加重并自覺反應(yīng)遲鈍，體溫最高達(dá)39.2 ℃，為求進(jìn)一步明確診治遂來我院。入院查體：體溫36.7 ℃ 脈搏127次/min， 呼吸22次/min，血壓：103/58 mmHg。右側(cè)頸后、左頜下可觸及黃豆大小淋巴結(jié)。心肺腹未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：高級皮質(zhì)功能正常，顱神經(jīng)、運(yùn)動、感覺均未見明顯異常，項(xiàng)強(qiáng)兩橫指，克氏征、布氏征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿、糞常規(guī)、血培養(yǎng)、PCT、血沉、免疫系列、結(jié)核菌素試驗(yàn)、骨髓涂片、培養(yǎng)，宏基因組二代測序均未發(fā)現(xiàn)明顯異常，頭部磁共振平掃、增強(qiáng)均未見明顯異常，全身淺表淋巴彩超：雙側(cè)腋窩可見數(shù)個淋巴結(jié)回聲，邊界清，形態(tài)規(guī)則，右側(cè)其大小19.1×6.4 mm，左側(cè)其大小15.9×6.2 mm，淋巴門結(jié)構(gòu)存在；雙側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，左側(cè)較大者位于頜下，大小約28.9×10.2 mm，皮質(zhì)增生，髓質(zhì)減少；右側(cè)較大者位于頸部II區(qū)，大小約19.1×7.8 mm，淋巴門結(jié)構(gòu)消失，液化。入院后行兩次腰椎穿刺術(shù)，腰穿結(jié)果(見表1)，給予阿昔洛韋+左氧氟沙星聯(lián)合抗感染治療，患者仍間斷出現(xiàn)高熱，給予靜點(diǎn)地塞米松后體溫正常。為明確發(fā)熱原因，請多學(xué)科會診后，考慮青年男性，急性起病，主要表現(xiàn)頭痛、持續(xù)高熱，對激素敏感，抗感染治療無明顯效果，全身淺表淋巴結(jié)腫大，以雙側(cè)頜下及頸部淋巴結(jié)腫大明顯，骨髓穿刺、病原學(xué)檢測陰性，結(jié)合淋巴彩超，考慮患者為組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎，遂取頸部淋巴結(jié)組織送病理，結(jié)果(見圖1)，結(jié)合臨床表現(xiàn)和病理結(jié)果最終診斷院KFD。給予口服甲潑尼龍40 mg，每10 d減10 mg，口服激素后患者頭痛完全緩解，體溫正常。出院3個月后隨訪，患者頭痛、發(fā)熱完全緩解，全身淺表淋巴結(jié)未觸及。

表1 患者3次腦脊液檢查結(jié)果

圖A：頸部淋巴結(jié)活體組織檢查，病理鏡下所見：淋巴組織增生，局部壞死，可見多灶組織細(xì)胞增生伴較多核碎片；圖B：頸部淋巴活體組織檢查免疫組織化學(xué)染色，免疫組化結(jié)果：CD68顯示壞死區(qū)組織細(xì)胞增生圖1 患者淋巴結(jié)病理結(jié)果

2 討 論

菊池藤本病(KFD)是一種罕見的淋巴結(jié)炎，主要見于亞洲人群[1]。在1972年首次被描述，KFD是一種良性和自限性疾病，其特征是淋巴結(jié)病、輕度發(fā)熱、疲勞和白細(xì)胞減少[2]。該病的典型發(fā)病年齡小于30歲，但任何年齡組均可發(fā)病，包括兒童。女性占主導(dǎo)地位，但最近對亞洲人口的研究發(fā)現(xiàn)，男性與女性的比例為1∶1[3]。

文獻(xiàn)中有許多研究試圖闡明KFD的原因，但目前尚不清楚。最常見的兩種學(xué)說是感染性和自身免疫性。KFD的臨床表現(xiàn)與病毒感染類似，并且與病毒感染一樣，抗生素治療無效。此外，組織病理學(xué)特征與病毒感染相似[4]。目前KFD的病理機(jī)制考慮為一種病毒或未知的感染觸發(fā)導(dǎo)致易感人群免疫介導(dǎo)的炎癥過程[5]。KFD的病理組織學(xué)分期分為增生期、壞死性期和黃色期。增生期表現(xiàn)為濾泡增生，組織細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤，中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞缺失。壞死期表現(xiàn)為廣泛的組織細(xì)胞核破裂(核碎裂)和多個壞死灶，淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)保持完整。最后，黃色期組織細(xì)胞呈泡沫狀，壞死消退。獨(dú)特的是，在這些階段，中性粒細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞缺乏，這有助于區(qū)分KFD和感染性病因[5]。KFD的癥狀在數(shù)周內(nèi)發(fā)展，有急性到亞急性的表現(xiàn)。最常見的表現(xiàn)是60%～90%的病例中單側(cè)頸后淋巴結(jié)有壓痛，偶爾累及鎖骨上淋巴結(jié)和腋窩淋巴結(jié)。受累的淋巴結(jié)通常是可移動的、孤立的、非化膿性的，大約一半的病例伴疼痛。受累淋巴結(jié)通常增大至直徑1～2 cm，但文獻(xiàn)報(bào)道可達(dá)7 cm[6]。雙側(cè)或?qū)ΨQ淋巴結(jié)病可發(fā)生，1%～22%的病例可全身性淋巴結(jié)病。其他相關(guān)癥狀包括36%～77%的病例出現(xiàn)發(fā)熱，伴有體重減輕、盜汗、疲勞、頭痛、關(guān)節(jié)痛、上呼吸道癥狀、惡心和嘔吐。脾腫大和肝腫大在5%的病例中出現(xiàn)，并可累及骨髓和神經(jīng)系統(tǒng)[7]。鑒于KFD的罕見性和多變的表現(xiàn)，目前還沒有確定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。該疾病的診斷，必須排除感染性、腫瘤及自身免疫性淋巴結(jié)病的病因，并需要組織活檢作出診斷。KFD累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，包括腦膜炎、腦炎、硬膜下積液、視神經(jīng)炎、小腦共濟(jì)失調(diào)、偏癱等體征[8]。KFD伴隨神經(jīng)系統(tǒng)癥狀少見，易漏診和誤診。無菌性腦膜炎是KFD最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，占KFD患者的2.8%～9.8%[9]，主要表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、抽搐。腦膜炎通常發(fā)生在淋巴結(jié)病后2～3 w，而腦膜炎作為KFD的首發(fā)癥狀是罕見的[10]。 本例患者為1例罕見的KFD并發(fā)無菌性腦膜炎的病例。該患者表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、頭痛、頸部淋巴結(jié)病，腦膜刺激陽性，腦脊液培養(yǎng)無菌，淋巴結(jié)活檢顯示典型的核碎片和CD68+組織細(xì)胞，確診為KFD并發(fā)無菌性腦膜炎。

KFD目前還沒有專門的治療方法。這是一種典型的自限性疾病，在1～4個月或1～6個月的時間內(nèi)就會自行消退。治療包括解熱、止痛等支持治療，在感染性病因被排除后，對于一些較重的患者可能需要長期的皮質(zhì)類固醇治療[6]。本例患者出院后給予口服甲潑尼龍 40 mg，每10 d減10 mg，口服激素后患者頭痛完全緩解，體溫正常，分別出院后1 m、2 m后隨診，頭痛、發(fā)熱、頸部淋巴結(jié)腫大均未出現(xiàn)，無其他不適癥狀。

本病例，患者以無菌性腦膜炎起病，干擾了該病的早期診斷。患者入院后持續(xù)發(fā)熱，最高體溫39.2 ℃。入院后數(shù)天出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)增大，均提示KFD。不足之處是，本病例報(bào)告有其局限性，由于隨訪時間短，我們無法預(yù)測患者未來是否會復(fù)發(fā)或發(fā)展成其他免疫性疾病。因此，對KFD患者有必要行長期隨訪。此外，KFD相關(guān)腦膜炎的發(fā)病機(jī)制仍是臨床醫(yī)師面臨的挑戰(zhàn)，值得進(jìn)一步研究。