以復視與感覺性共濟失調為表現的抗NMDA受體腦炎1例報告

楊 波， 楊 旭， 李盈潔， 王 盧， 章 鑫， 張 靜， 成旭東， 張 琦， 余能偉

過去有超過50%的腦炎患者未能明確病因，直到近十多年來越來越多的證據提示自身免疫反應可能是導致這些不明原因腦炎的一個重要因素，多種抗突觸或神經元表面抗原的抗體被相繼被報道，這類腦炎被稱為自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)[1]。其中抗N-甲基-M天冬氨酸(N-methyI-D-aspartate，NMDA)受體腦炎發病率最高，精神行為異常、認知功能障礙、癲癇、運動障礙、自主神經功能紊亂等是其常見臨床表現，但以復視、感覺性共濟失調為表現的抗NMDA受體腦炎較為少見，現將1例以復視與感覺性共濟失調為表現的抗NMDA受體腦炎病例報道如下，并結合目前相關研究進行探討。

1 臨床資料

患者，女，33歲，于2021年8月30日入我院，入院前1 m無明顯誘因出現一過性發熱，最高體溫38.5 ℃，后逐漸出現復，右下視時明顯，頭右偏時減輕，后又出現行走不穩，雙足踩棉花感,行走時易向右偏倒。患者于入院2 m前接種新冠疫苗。入院時查體：左眼右下視不到位，右下肢肌力Ⅴ-級，閉目難立征陽性，余神經科及內科查體未見異常。三大常規、CRP、血生化、凝血功能、腫瘤標記物、輸血前檢查、血培養、降鈣素原、免疫球蛋白、抗核抗體譜、血沉、甲狀腺功能、九項呼吸道感染病原體抗體、EB病毒抗體、腹部及盆腔彩超、心電圖、胸片未見異常。Hess屏檢查提示：左眼上斜肌麻痹。眼底照相檢查提示：左眼球外旋位(見圖1、圖2)。下肢SEP提示右下肢深感覺傳導通路受損，余神經傳導速度、F波、H反射、重復神經電刺激、VEP、ABR、腦電圖未見異常。2021年9月3日頭部MRI未見異常(見圖3A)，鼻咽部CT、眼眶CT、脊髓頸胸腰段MRI、腦干薄層MRI未見異常。2021年9月3腦脊液檢查提示：有核細胞計數46×106/L，淋巴細胞100%，腦脊液微量總蛋白1157.61 mg/L，腦脊液涂片、培養正常。血清及腦脊液中樞神經脫髓鞘抗體譜、血清及腦脊液周圍神經節苷脂抗體譜、血清及腦脊液寡克隆區帶包括IgG指數、鞘內合成指數均未見異常。考慮診斷病毒性腦干炎，予以更昔洛韋0.25 g靜脈滴注q12 h抗病毒及營養神經治療，10日療程后患者病情無好轉，于2021年9月14日復查腦脊液提示：有核細胞計數35×106/L，淋巴細胞97%，腦脊液微量總蛋白963.47 mg/L。進一步完善腦脊液DNA-病原微生物宏基因組檢測結果為陰性。考慮到抗病毒療程不足可能，故繼續抗病毒治療，但后患者右下肢肌力進一步下降至Ⅳ-級，故于2021年9月26日再次復查腦脊液提示：有核細胞計數11×106/L，淋巴細胞90%,腦脊液微量總蛋白892 mg/L，同時進一步完善血清及腦脊液自身免疫性腦炎抗體譜提示：腦脊液抗NMDAR抗體IgG 1∶3.2(轉染細胞法)，血清及腦脊液副腫瘤抗體譜為陰性，此時復查頭部MRI提示：雙側半卵圓區及側室旁白質高信號，考慮脫髓鞘病變(202年9月30日)(見圖3B)，后修改診斷為抗NMDA受體腦干炎，調整治療為靜脈人免疫球蛋白22.5 g靜脈滴注,每日1次，療程共5 d，后口服醋酸潑尼松片50 mg晨起頓服出院。2021年11月1日患者門診復診，下肢無力、走路不穩基本消失，復視較前好轉，查體雙下肢肌力Ⅴ級，閉目難立征陰性，左眼右下視不能稍好轉。復查頭部MRI未見明顯異常(見圖3C)，予以逐漸減量口服激素。

圖2 眼底照相檢查提示左眼球外旋位

圖3A：2021年9月3日核磁共振未見異常；B：2021年9月30日核磁共振雙側半卵圓區白質病變；C：免疫治療后2021年11月1日核磁共振病灶消失

2 討 論

患者以不明原因發熱起病，并于發熱前接種“新型冠狀病毒滅活疫苗”，發熱可能與疫苗接種相關，目前研究提示新型冠狀病毒疫苗接種后可出現發熱，這種發熱存在自限性且與免疫反應相關[2]，此前也有研究提示除腫瘤外，疫苗接種、病毒感染也可能是抗NMDA受體腦炎的誘發因素[3]。后患者出現復視及共濟失調，與Bickerstaff腦干腦炎不同，后者常可表現為急性眼肌麻痹、共濟失調，但常伴有意識障礙，且血清及腦脊液周圍神經節苷脂抗體如GQ1b常為陽性[4]。抗NMDA受體腦炎表現為復視的病例報道十分少見，國內崔麗英教授曾報道1例表現出復視的16歲女性抗NMDA受體腦炎患者[5]，Kammeyer等學者曾報道的1例Ma1、Ma2、NMDA、GAD65抗體均陽性的自身免疫性腦炎患者也表現出復視[6]，但與本例患者不同，此前報道的2例患者MRI均存在可以解釋復視癥狀的腦干病變，同時也存在癲癇、意識障礙、記憶障礙等抗NMDA受體腦炎典型癥狀。既往報道提示抗NMDA受體腦炎中可能有66%患者核磁共振無異常，更有研究提示在疾病初期核磁共振共振陰性患者占88%，盡管存在嚴重神經功能障礙[7]。本患者腦干損害體征明確，但腦干薄層MRI并未發現病灶，與此前報道相符。目前表現為共濟失調的抗NMDA受體腦炎已有不少報道，但所報道病例多為小腦性共濟失調，且仍然符合部分癥狀明確患者核磁共振確為陰性這一結論[8～11]，本例患者為深感覺障礙性共濟失調具有獨特性。

有系統評價提示約有50%左右的抗NMDA受體腦炎患者腦脊液有核細胞數異常升高，其中大于60%患者腦脊液有核細胞超過20×106/L，約有25%左右抗NMDA受體腦炎患者腦脊液蛋白異常升高，且蛋白升高水平多在1000 mg/L以內[12]，由于這樣的腦脊液改變缺乏特異性，腦脊液自身免性疫抗體檢測則尤為重要。抗NMDA受體腦炎最常見的核磁共振表現是顳葉內側、額葉皮質下白質及側腦室白質T2及FLAIR像高信號，然而正如之前所述即便是臨床癥狀明顯的抗NMDA受體腦炎患者核磁共振有時仍不能發現責任病灶，原因目前尚不清楚，可能與疾病進程相關，因為有研究提示疾病急性期后核磁共振陽性率降低，但也有研究提示在疾病后期核磁共振陽性率升高[13]，本例患者最初核磁共振陰性，后患者下肢無力加重，復查核磁共振發現側室后角病灶，說明抗NMDA受體腦炎核磁共振陽性率可能與疾病進程相關。

抗NMDA受體腦炎的治療目前以糖皮質激素、靜脈免疫球蛋白、血漿置換等為一線治療，對一線免疫治療效果欠佳可選用二線免疫藥物，如利妥昔單抗、環磷酰胺、硫唑嘌呤等藥物[14]，此外對于誘發因素的治療也很重要，包括腫瘤切除、抗病毒治療等。對抗NMDA受體腦炎總體預，有系統評價研究提示其不良預后與缺少或延誤免疫治療、老齡、意識障礙、癲癇、核磁共振及腦脊液顯著異常等相關[15]，本患者靜脈免疫球蛋白后聯合口服激素治療，治療確切。

綜上，復視及感覺性共濟失調可以作為抗NMDA受體腦炎的主要癥狀；其腦脊液改變與病毒感染時腦脊液改變存在相似性，其核磁共振檢查陽性率可能與病程相關，故血清及腦脊液自身免疫性抗體檢查對診斷仍然重要；抗NMDA受體腦炎預后與多種因素相關，存在較大差異；抗NMDA受體腦炎免疫治療常有效，但需要同時積極尋找及治療誘發因素。