肌萎縮側索硬化中的臂叢神經(jīng)受累3例報告并文獻復習

付佩彩， 葉 盛， 毛志娟， 李志軍

肌萎縮側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一種快速進展的神經(jīng)退行性疾病，臨床特征同時影響上、下運動神經(jīng)元(LMN、UMN)，并導致進行性肌肉萎縮和無力。兩種不同的過程可能同時或者相互獨立的影響ALS的發(fā)生發(fā)展：“順行死亡(dying-forward)”認為在ALS中谷氨酸興奮毒性介導的運動神經(jīng)元變性自皮質開始向下順行性進展；而“逆行死亡(dying-back)”則認為ALS是一種遠端軸索變性[1]，并逆行進展至胞體。外周軸突丟失和神經(jīng)肌肉接頭破壞被認為是ALS患者殘疾的主要決定因素，是ALS病因級聯(lián)反應中最早的事件之一[2]。近期小樣本研究提示ALS患者臂叢MR可見C5、C6和C7神經(jīng)根T2高信號和體積改變，進一步支持周圍神經(jīng)系統(tǒng)可能參與了ALS病理級聯(lián)系統(tǒng)[3]，而既往當臂叢/腰骶叢MR顯示神經(jīng)根彌漫性增厚和T2信號強度增加時，這些異常往往被認為支持炎性神經(jīng)病(如CIDP、MMN)的診斷[4]。因此，認識ALS患者中臂叢神經(jīng)受累的現(xiàn)象，對于進一步加深對ALS不同臨床表型的認識以及探討可能的炎癥免疫機制在ALS的進程中的作用有著很大的幫助?，F(xiàn)報道3例就診于華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)科的ALS患者，臂叢MRI可見類似于炎性神經(jīng)病的變化，并復習相關文獻，以提高對ALS中臂叢受累的識別與診斷。

1 病例報道

病例1：患者女，48歲，因“進行性四肢無力1 y，加重伴言語不清，飲水嗆咳5 m”就診?；颊哂?020年12月出現(xiàn)雙上肢無力，以左側為重。2021年3月因左下肢骨折臥床修養(yǎng)4 m，期間發(fā)現(xiàn)雙手肌肉萎縮，并逐漸出現(xiàn)吐詞不清，間斷飲水嗆咳。骨折愈合后發(fā)現(xiàn)雙下肢無力萎縮。后患者癥狀逐漸加重，11月份出現(xiàn)雙上肢不能抬舉，言語不清以及飲水嗆咳，并出現(xiàn)全身肉跳。無家族史。體格檢查：構音障礙，舌肌萎縮并可見纖顫，咽反射存在；右上肢近端肌力3級，遠端4級，左上肢及雙下肢肌力4級，四肢腱反射亢進，雙側Hoffman征(+)，雙下肢Babinski征(+)，雙側上肢肌、下肢肌肌肉萎縮，右側腓腸肌，左側肩胛肌可見束顫；感覺(-)。實驗室常規(guī)檢查正常，風濕、類風濕、免疫、血管炎、骨髓瘤、腫瘤篩查均陰性。腦脊液未見異常。血清腦脊液神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、郎飛結抗體、副腫瘤抗體陰性。神經(jīng)傳導示雙側正中、尺神經(jīng)復合肌肉動作電位(compound muscle action potential，CMAP)波幅減明顯低。針極肌電圖顯示雙側上肢肌、下肢肌、胸段脊旁肌、斜方肌、舌肌可見自發(fā)電位；雙側上肢肌、下肢肌、胸鎖乳突肌可見運動單位電位(Motor Unit Action Potential，MUAP)時限明顯增寬，提示廣泛的急性神經(jīng)源性損害合并慢性神經(jīng)再生表現(xiàn)。臂叢MR提示雙側C6神經(jīng)根T2高信號(見圖1A)。肺功能示最大通氣量輕度下降。ALS相關基因陰性。結合患者臨床(延髓、頸段和腰骶段LMN+UMN損害)和電生理(延髓、頸胸腰骶LMN損害)表現(xiàn)，根據(jù)修訂后的El Ecorial標準[5]，診斷為臨床肯定ALS，給與利魯唑以及依達拉奉治療，目前在隨訪中。

圖1 病例典型臂叢影像圖及RNS圖 A：Case 1；B：Case 2；C：Case 3；D：RNS(Case 3)示左腋神經(jīng)低頻刺激遞減>10%

病例2：患者男，54歲，因“雙上肢無力伴雙手肌肉萎縮1 y半”就診。患者于2019年12月出現(xiàn)雙上肢無力，考慮“頸椎病”，于2020年3月行“頸椎手術”。術后患者無力癥狀進行性加重，出現(xiàn)雙手肌肉萎縮，伴有肉跳，吞咽偶有嗆咳，間斷呼吸費力。既往無特殊病史。體格檢查：舌肌萎縮，咽反射存在。雙上肢近端肌力4級，遠端3級，腱反射亢進，雙手雙側肩胛肌、肱二頭肌、骨間肌、魚際肌可見萎縮，右側肱二頭肌可見束顫，雙側Hoffman征(+)；雙下肢肌力5級，腱反射亢進，雙下肢Babinski征(+)；感覺(-)。實驗室常規(guī)檢查正常，風濕、類風濕、免疫、血管炎、骨髓瘤全套、甲狀腺功能、病毒、重金屬、腫瘤篩查均陰性。腦脊液未見異常。神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、郎飛結抗體、副腫瘤抗體均陰性。神經(jīng)傳導示左側正中、尺神經(jīng)CMAP波幅減明顯低。針極肌電圖顯示雙側上肢肌、下肢肌、斜方肌、胸10、11脊旁肌可見自發(fā)電位，同時雙側上肢肌、下肢肌可見MUAP時限明顯增寬，提示廣泛神經(jīng)源性損害表現(xiàn)。重復頻率電刺激(repeating nerve stimulation，RNS)(-)。臂叢MR提示雙側C7臂叢神經(jīng)增粗，右側腋窩區(qū)臂叢部分變細(見圖1B)。頭、腰骶神經(jīng)叢MR未見異常。頸椎MR示頸椎術后改變。胸腹部CT未見異常。肯尼迪基因(-)；ALS相關基因陰性。結合患者臨床(延髓、頸段LMN+頸腰骶段UMN)和電生理(延髓、頸胸腰骶LMN損害)表現(xiàn)，診斷為臨床擬診ALS，不排除合并臂叢神經(jīng)炎性改變，給與患者丙球治療、利魯唑以及依達拉奉治療，患者自感無力癥狀稍好轉。3 m后隨訪，患者癥狀再發(fā)加重，原雙上肢無力癥狀進一步加重，伴有雙下肢無力，夜間呼吸費力。肺功能示中重度限制性肺通氣功能障礙，給與輔助通氣。目前仍在隨訪中。

病例3：患者男，31歲，因“漸進性頸部及雙上肢無力6 m余”就診。患者于2020年9月左右開始出現(xiàn)頸部無力、抬頭困難，逐漸加重并出現(xiàn)雙上肢無力、肌肉萎縮，右上肢為重。伴有講話鼻音、咳嗽無力、肉跳等癥狀。既往無特殊病史。體格檢查：講話鼻音，豎頸無力，舌肌無萎縮，咽反射減弱。雙上肢近端肌力3-級，遠端4級，雙側肩胛肌以及肱二頭肌可見肌肉萎縮，右側明顯，腱反射消失。下肢肌力正常，腱反射等低。感覺(-)，病理征(-)。實驗室常規(guī)檢查正常，病毒、風濕、類風濕、免疫、血管炎、補體、骨髓瘤、腫瘤篩查均陰性。腦脊液未見異常。神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、郎飛結抗體、重癥肌無力抗體、副腫瘤抗體均陰性。CK 340 U/L(參考值≤190)。新斯的明試驗(-)。臂叢MR提示左側C5-8神經(jīng)根增粗水腫及粗細不均，右側C5神經(jīng)根變細萎縮(見圖1C)。頭頸椎MR未見異常。胸腹部CT未見異常。神經(jīng)傳導示左側正中、肌皮、腋神經(jīng)CMAP波幅減明顯低。針極肌電圖顯示雙側上肢肌，胸段脊旁肌可見自發(fā)電位；雙側上肢肌、下肢肌、胸鎖乳突肌可見MUAP時限增寬，提示廣泛神經(jīng)源性損害。RNS顯示左腋神經(jīng)低頻刺激遞減10%以上(見圖1D)。結合患者臨床(延髓和頸段LMN損害)和電生理(延髓，頸胸腰骶LMN損害)表現(xiàn)，考慮診斷為下運動神經(jīng)元綜合征，進行性肌萎縮(PMA)可能，不排除合并臂叢神經(jīng)炎性改變(肌皮、腋神經(jīng)CMAP波幅減低+影像學改變)。給與丙球+激素治療，患者自覺豎頸力量較前好轉，雙上肢肌力較前稍改善。2 m后復診，患者癥狀在短暫好轉后進一步加重，并出現(xiàn)呼吸困難，給與輔助通氣維持。完善基因檢測提示FUS基因雜合突變(chr16：31202739：c.1558C>T，p.R520C)。患者沒有家族史，考慮為新發(fā)突變。最終診斷為確診的ALS(FUS基因已知的致病突變p.R520C突變)。

2 文獻復習

應用檢索PubMed數(shù)據(jù)庫以及萬方、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，檢索截至2022年1月的ALS患者臂叢和/或腰骶神經(jīng)根異常的相關文獻。共檢索到2篇文獻共計24例關于ALS患者臂叢異常的報道，2例關于ALS患者腰骶神經(jīng)根異常強化病灶報道，結合本篇報道3例病例，共29例相關病例(見表1)。國內僅有1篇文獻報道ALS患者合并卡壓性臂叢損傷的報道，故剔除。ALS診斷主要基于修訂后的El Ecorial標準[5]，即患者癥狀以及典型的電生理表現(xiàn)而確定。

表1 ALS患者伴臂叢/腰骶神經(jīng)根異常臨床特征

3 討 論

ALS患者的臂叢損害國內外少見報道。結合我們的病例以及文獻復習，發(fā)現(xiàn)ALS患者確實存在影像學上臂叢神經(jīng)根C5、C6和C7的T2高信號和體積改變[3]。我們報道的3例患者均以上肢受累為首發(fā)癥狀。同時，與文獻中報道的病例一樣，3例患者均存在活躍的上肢下運動神經(jīng)元受累的臨床和神經(jīng)生理學證據(jù)，腦脊液蛋白陰性。神經(jīng)根受累的分布主要在C5～C7神經(jīng)根，表現(xiàn)為形態(tài)學上的增粗以及T2高信號，雙側神經(jīng)根間無明顯差別。通過文獻復習發(fā)現(xiàn)，C6為最常受累的神經(jīng)根，其次為C7和C5；神經(jīng)根T2信號強度與上肢肌力評分進展率相關[3]。神經(jīng)根信號強度可能是疾病活動和疾病的結構相關性指標之一，認為周圍神經(jīng)系統(tǒng)參與了以血神經(jīng)屏障功能障礙以及華勒氏變性導致的繼發(fā)性炎癥為特征的級聯(lián)反應。另有2例ALS患者報道了腰骶神經(jīng)根強化[6,7]，同時伴有腦脊液蛋白輕度增高，也推測認為內皮破壞和華勒氏變性引起的炎癥導致神經(jīng)根部的增強，而不是原發(fā)性免疫反應所導致。

神經(jīng)炎癥是許多神經(jīng)退行性疾病的重要致病因素，包括ALS。越來越多的報道表明，外周神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和內皮功能障礙參與了ALS的病理級聯(lián)反應，從而表現(xiàn)出遠端運動軸索和周圍神經(jīng)受累：如3例患者均存在運動神經(jīng)CMAP波幅減低；例3患者存在腋神經(jīng)RNS陽性，支持神經(jīng)肌肉接頭受累；例4患者在早期以下肢感覺癥狀為突出表現(xiàn)，后期逐漸出現(xiàn)其它的運動癥狀和電生理證據(jù)而最終確診[8]。在ALS的SOD1小鼠模型中，有證據(jù)表明早期內皮損傷可能先于神經(jīng)元變性和整個疾病過程中血腦屏障的超微結構變化[9]。因此，臂叢神經(jīng)根/腰骶神經(jīng)根T2信號強度和體積的增加并不能排除ALS的診斷。

既往認為，臂叢MRI顯示神經(jīng)根彌漫性增厚和T2信號強度增加時，這些異常往往支持炎性神經(jīng)病(CIDP、MMN)的診斷。最近研究發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥性神經(jīng)病平均神經(jīng)根的大小均較ALS患者明顯增粗[4]。那么，ALS患者合并的臂叢損害是否能用二元論來解釋？答案是否定的。從本組病例以及復習文獻相關的病例發(fā)現(xiàn)：(1)這一組患者無相應臂叢損害或者其它炎性周圍神經(jīng)病變的臨床癥狀體征，包括局灶性感覺障礙等；(2)除了影像學的改變，腰穿正常，電生理無脫髓鞘損害證據(jù)，無其它支持炎癥神經(jīng)病的依據(jù)；(3)縱觀疾病的發(fā)展全貌，最終的疾病發(fā)展符合ALS發(fā)展進程。所以，臂叢受累作為ALS發(fā)生發(fā)展進程中出現(xiàn)的一個異常的影像學變化是合理的。后期可通過大樣本量的觀察來進一步來驗證。ALS患者肌肉核磁提示岡上肌肌肉改變和脂肪浸潤，與失神經(jīng)萎縮相一致[3]。因此，還可通過結合臂叢和肢帶肌MR監(jiān)測ALS的進展以及與炎癥性神經(jīng)病進行鑒別診斷。

是否有原發(fā)性的外周局部免疫炎癥機制參與臂叢損害，目前尚不得而知。例2、例3患者通過丙球以及激素等治療后癥狀短暫好轉，提示可能有部分免疫炎癥機制的參與；但在短暫好轉后按照ALS的既定的程序繼續(xù)發(fā)展。在人類和小鼠模型中，ALS 病理區(qū)域中T淋巴細胞的存在增加[9]；此外，ALS和幾種經(jīng)典的自身免疫性疾病之間的重疊程度高于預期[10]，ALS患者患自身免疫性疾病的總體風險增加47%[11]。因此，不排除同時存在外周局部免疫炎癥，促進加重了ALS的臂叢損害。

4 結 論

臂叢/腰骶叢神經(jīng)根T2信號強度和體積增加并不能排除ALS的診斷。血神經(jīng)屏障功能障礙以及華勒氏變性導致的繼發(fā)性炎癥可能參與了致病機制，不排除原發(fā)性局灶性免疫炎癥機制的參與。