血清Cys-C、UA、CD4+、CD8+與腦梗死顱內(nèi)動脈狹窄的關系及影響因素分析

李大軍， 金 平

腦梗死為多種原因引起的腦組織供血不足，可導致局部腦細胞缺血、缺氧，進一步誘發(fā)腦細胞壞死而造成腦神經(jīng)功能損傷[1]。該病占全部腦卒中大約80%，好發(fā)于中老年群體，可嚴重影響患者的生命健康[2]。已有研究指出，顱內(nèi)動脈狹窄是腦梗死的主要病理基礎[3]。高血壓、血脂異常、糖尿病公認是腦梗死的獨立危險因素；近年來的研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動脈狹窄還與腎病、高尿酸血癥及免疫抑制等有關[4～6]。血清胱抑素C(Cys-C)為腎小球濾過率變化的反映指標，可參與炎癥和動脈粥樣硬化等的發(fā)生及發(fā)展；高尿酸(uric acid，UA)可造成機體內(nèi)皮細胞失調(diào)、激活血小板、造成凝血功能異常、形成血栓；T細胞亞群具有維持機體免疫平衡作用，其功能失調(diào)可導致細胞炎癥因子釋放，損傷血管壁，造成動脈粥樣硬化。但目前，臨床關于血清Cys-C、UA、T細胞亞群與顱內(nèi)動脈狹窄的關系及機制研究報道較少。基于此，本研究探討血清Cys-C、UA、T細胞亞群與腦梗死顱內(nèi)動脈狹窄的關系，并分析其影響因素，以期為腦血管病的預防提供參考。結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年6月-2021年9月在我院住院的124例腦梗死患者的臨床資料。其中男性74例，女性50例；年齡36～89歲，平均(69.46±6.49)歲。病例納入標準：(1)入選病例均符合腦血管病學術會議制定標準[7]，且經(jīng)頭部MRI證實為腦梗死者；(2)發(fā)病時間<7 d；(3)臨床資料完整。排除標準：(1)嚴重的肝腎功能受損者；(2)急性心肌梗死、心源性腦栓塞者；(3)急慢性感染、惡性腫瘤等疾病者；(4)夾層動脈瘤、結締組織疾病等所致的顱內(nèi)動脈狹窄者；(5)近期使用利尿劑、免疫抑制劑及雌孕激素等藥物可能影響患者血清UA、Cys-C水平等者。入選患者均完成頭部MRA或/和CTA檢查，根據(jù)顱內(nèi)大血管近端狹窄程度分為無狹窄組(36例)、輕度狹窄組(43例)及中重度狹窄組(45例)。

1.2 顱內(nèi)動脈狹窄的評估標準 所有患者入院后均行頭部MRA或/和CTA檢查，采用飛利浦1.5T磁共振和飛利浦64排螺旋CT，顯示顱內(nèi)動脈情況，包括大腦前動脈、中動脈、后動脈及基底動脈等。顱內(nèi)動脈狹窄程度依據(jù)顱內(nèi)動脈近端狹窄程度進行分組：無狹窄組、輕度狹窄組(狹窄率<50%)、中重度狹窄組(狹窄率≥50%)。

1.3 資料收集 (1)臨床資料：包括性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、心率，收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、吸煙史、飲酒史、基礎疾病(冠心病、高血壓、糖尿病、既往卒中史等)、血糖[空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)]、血脂[總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]、同型半胱氨酸(Hcy)、纖維蛋白原(FIB)。(2)生化指標檢測：患者入院后均抽取外周肘靜脈血3 ml，及時送至檢驗科，高速離心分層(3000 r/min，離心10 min，離心半徑10 cm，分離血清。血清UA、Cys-C均使用羅氏cobas c702全自動生化分析儀測定；采用流式細胞儀檢測T細胞亞群(CD4+T細胞和CD8+T細胞)。

2 結 果

2.1 一般資料比較 3組患者性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、冠心病史、SBP、DBP、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、HbA1c及Hcy水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而3組高血壓發(fā)生率、TC值差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 兩組一般資料比較

2.2 腦梗死患者CysC、UA及T細胞亞群水平比較 單因素結果顯示，3組血清Cys-C、UA、CD4+T細胞、CD8+T細胞比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；且血清Cys-C、UA、CD4+T細胞水平無狹窄組<輕度狹窄組<中重度狹窄組(P<0.05)；CD8+T細胞水平，無狹窄組>輕度狹窄組>中重度狹窄組(P<0.05)(見表2)。

表2 腦梗死患者CysC、UA及T細胞亞群水平比較

2.3 CysC、UA及T細胞亞群水平與與腦梗死顱內(nèi)動脈狹窄的關系 Spearman相關結果顯示，血清Cys-C、UA、CD4+T細胞與腦梗死顱內(nèi)動脈狹窄均呈正相關(r=0.532、0.666、0.596，P<0.05)；CD8+T細胞腦梗死顱內(nèi)動脈狹窄程度呈負相關(r=-0.513，P<0.05)。

2.4 腦梗死顱內(nèi)動脈狹窄的多元Logistic回歸分析 以因變量“無狹窄組”為參考類別，輕度狹窄組及中重度狹窄組相對于無狹窄組，“高血壓史、TC、血清Cys-C、UA、CD4+T細胞、CD8+T細胞”變量系數(shù)均小于0.001，提示高血壓史、TC、Cys-C、UA、CD4+T細胞高表達及CD8+T細胞低表達是引起腦梗死顱內(nèi)動脈狹窄的危險因素(P<0.05)(見表3)。

表3 腦梗死顱內(nèi)動脈狹窄的多元Logistic回歸分析

2.5 CysC、UA、T細胞亞群對顱內(nèi)動脈狹窄的評估價值 ROC曲線結果顯示，血清Cys-C、UA、CD4+T細胞、CD8+T細胞評估顱內(nèi)動脈狹窄的AUC分別為0.843、0.930、0.885、0.831；以ROC曲線靠左上方約登指數(shù)的最大切點作為最佳臨界值，該點預測敏感度、特異度：Cys-C為90.6%、65.5%，UA為93.8%、83.3%；CD4+T細胞為90.6%、72.6%；CD8+T細胞為69.0%、90.6%，預測價值較好(見表4，見圖1、2)。

表4 CysC、UA、T細胞亞群對顱內(nèi)動脈狹窄的評估價值

圖1 CysC、UA及CD4+T細胞對顱內(nèi)動脈狹窄的ROC曲線

圖2 CD8+T細胞對顱內(nèi)動脈狹窄的ROC曲線

3 討 論

腦梗死為是腦血液供應障礙所致局部腦組織壞死，是卒中的最常見類型。顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄為腦梗死的主要病理基礎，其致腦梗死的機制表現(xiàn)為：(1)低灌注；(2)斑塊破裂、出血或生長導致狹窄處血栓形成；(3)斑塊脫落致狹窄部位遠端栓塞；(4)動脈狹窄處斑塊直接壓迫穿支動脈導致閉塞。故早期明確及預防顱內(nèi)動脈狹窄至關重要[8]。

既往較多研究顯示，高血壓、血脂異常、糖尿病為心腦血管疾病的危險因素，隨臨床研究的深入，較多研究者發(fā)現(xiàn)腎病、高尿酸血癥及免疫抑制等與該病的發(fā)生均有關。Cys-C為半胱氨酸蛋白酶抑制劑，在炎癥的發(fā)生、動脈硬化性血管病變的病理發(fā)展過程中均具有重要作用。有研究指出，Cys-C水平升高為顱內(nèi)動脈狹窄的危險因素，其可對血管平滑肌的遷移及增殖產(chǎn)生直接誘導作用，且其巰基氧化過程可生成大量氧自由基，氧化低密度脂蛋白，使泡沫細胞形成增多，增厚血管內(nèi)膜，導致管腔硬化狹窄[9，10]。另劉科等[11]文獻報道，Cys-C其降解產(chǎn)物均可對粒細胞的吞噬及趨化功能產(chǎn)生干預作用，進一步誘發(fā)動脈粥樣硬化。本研究中，腦梗死患者顱內(nèi)動脈無狹窄組的血清Cys-C顯著低于狹窄組，且Cys-C水平隨狹窄程度的加重而升高。另多元Logistic回歸顯示，相對于無狹窄組，輕度狹窄組及中重度狹窄組血清Cys-C變量系數(shù)均具有顯著性。該結果與陶飛等[12]報道的結果具有一致性，提示Cys-C高表達是引起腦梗死顱內(nèi)動脈狹窄的危險因素。

近年來，高尿酸血癥發(fā)病率呈逐年上升趨勢，UA為體內(nèi)嘌呤代謝產(chǎn)物。文獻證實，高尿酸血癥與飲酒、肥胖、腎病及代謝綜合征等密切相關；其水平升高不僅可增加腦梗死的發(fā)病風險，而且也是發(fā)生動脈粥樣硬化狹窄的危險因素之一[13]。本研究中，血清UA水平顱內(nèi)動脈無狹窄組顯著低于狹窄組，且UA水平隨狹窄程度的加重而升高；多元Logistic回歸顯示，高UA為腦梗死患者顱內(nèi)動脈狹窄的危險因素。推測其機制為：(1)高UA水平可促發(fā)脂質(zhì)氧化，并產(chǎn)生氧自由基，進而導致血管內(nèi)膜平滑肌增生及纖維化損傷，促使顱內(nèi)動脈粥樣性硬化發(fā)生；(2)高UA可激活血小板功能，致使機體凝血異常，形成血栓，造成斑塊破裂，增加顱內(nèi)動脈狹窄腦梗死風險；(3)高UA水平可激活白細胞，促進其黏附及聚集，釋放炎癥因子，損傷血管壁，加速了動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展[14]。

動脈粥樣硬化也與T細胞具有一定的相關性[15]。T細胞可分為CD4+T細胞和CD8+T細胞兩個亞群，T細胞亞群具有維持機體免疫平衡作用。本研究中，顱內(nèi)動脈無狹窄組患者的CD4+T細胞少于狹窄組，CD8+T細胞多于狹窄組；且Logistic回歸顯示，CD4+T細胞增多及CD8+T細胞減少是引起腦梗死顱內(nèi)動脈狹窄的危險因素。以上結果提示，CD4+T細胞激活及CD8+T細胞抑制可能共同參與腦梗死顱內(nèi)動脈狹窄的發(fā)生及發(fā)展過程。動脈粥樣硬化過程中，CD4+T細胞可對炎癥細胞因子表達產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，進而活化并增殖CD4+T細胞，經(jīng)胞間相互作用后，促進細胞因子釋放并作用于巨噬細胞，激活后形成免疫活性細胞，并經(jīng)催化作用沉積于動脈壁中，損害動脈壁；而CD8+T細胞可通過粒酶途徑特異性識別靶細胞表面的抗原肽，誘導炎癥細胞因子死亡，降低血管壁損傷[16]。

《中國腦血管病一級預防指南2019》[17]明確指出：腦梗死發(fā)病率的降低關鍵在于預防，其中一級預防為重點內(nèi)容，主要表現(xiàn)為腦梗死危險因素的早期明確及干預。而本研究中，高血壓、血脂異常、高Cys-C、高UA及CD4+T細胞升高、CD8+T細胞降低均為顱內(nèi)動脈狹窄的危險因素；ROC曲線顯示，血清Cys-C、UA、CD4+T細胞、CD8+T細胞對顱內(nèi)動脈狹窄的預測均具有一定價值。故臨床可加強控制及監(jiān)測，以降低顱內(nèi)動脈狹窄的發(fā)生率。

綜上所述，血清Cys-C、UA、CD4+T細胞升高及CD8+T細胞降低為腦梗死顱內(nèi)動脈狹窄的危險因素，且隨顱內(nèi)動脈狹窄程度的加重，Cys-C、UA、CD4+T細胞升高，CD8+T細胞降低。本研究不足之處為單中心的回顧性研究，且樣本量較小，可能存在一定程度的偏倚，有待開展多中心、大樣本、前瞻性的進一步研究。