嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素治療隱源性膜性腎小球腎炎的效果和安全性的meta 分析

蔣欣宇 王 宇 張曉鳳 程小紅

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西咸陽 712046；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院腎病科，陜西西安 710003

隱源性膜性腎小球腎炎是原發(fā)性腎病綜合征最常見的病理表現(xiàn)之一，其是以免疫復(fù)合物沉積于基底膜上皮側(cè)伴基底膜增厚為表現(xiàn)的腎小球疾病[1-2]。近幾年來，隨著該病的發(fā)病率逐漸升高，激素和免疫抑制劑治療方案雖有了一定的效果，但也帶來了不良反應(yīng)和藥物依賴性。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和細(xì)胞毒類藥物作為常用的一線用藥，在出現(xiàn)耐藥和更多的不良反應(yīng)后，可選擇嗎替麥考酚酯（Mycophenolate Mofetil，MMF）作為二線替代治療藥物，目前已經(jīng)不建議單用MMF 作為隱源性膜性腎小球腎炎的初始治療[3]。有研究表明[4]，激素聯(lián)用MMF 治療隱源性膜性腎小球腎炎患者具有較高的緩解率。現(xiàn)激素聯(lián)用MMF 的療效有待確認(rèn)，因此本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta 分析的方法對(duì)激素聯(lián)用MMF 治療隱源性膜性腎小球腎炎效果和安全性進(jìn)行客觀評(píng)估，為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、SinoMed、PubMed、Embase、The Cochrane Library 從建庫至2021 年3 月發(fā)表的MMF 聯(lián)用激素治療隱源性膜性腎小球腎炎的文獻(xiàn)。中文檢索詞為“特發(fā)性膜性腎病”“嗎替麥考酚酯”；英文檢索詞為“Idiopathic membranous nephropathy”“Mycophenolate Mofetil”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型為隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled train，RCT）；②腎活檢病理診斷為隱源性膜性腎小球腎炎；③聯(lián)合組為MMF 聯(lián)合激素（潑尼松、強(qiáng)的松）治療；對(duì)照組為激素或激素聯(lián)合其他免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、來氟米特）治療；④結(jié)局指標(biāo)包括治療6、12 個(gè)月的完全緩解率（complete response rate，CR）和總緩解率（total response rate，RR）、血肌酐、白蛋白、24 h 尿蛋白定量和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①繼發(fā)性膜性腎小球腎炎；②動(dòng)物試驗(yàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④對(duì)于同一作者發(fā)表的研究，選取最近發(fā)表的研究。

1.4 資料提取

由兩名研究者獨(dú)立提取資料、交叉核對(duì)，產(chǎn)生分歧時(shí)，由第三人參與討論。資料提取主要內(nèi)容：基本特征、治療干預(yù)措施及療程、主要結(jié)局指標(biāo)。

1.5 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

依據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)對(duì)納入RCT 進(jìn)行評(píng)估，若產(chǎn)生分歧，由第三人進(jìn)行評(píng)估。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R 4.0.3 進(jìn)行meta 分析，計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR）表示，計(jì)量資料采用標(biāo)椎化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）。采用I2值和P 值評(píng)價(jià)異質(zhì)性。若P ≥0.5，I2≤50%，說明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；若P ＜0.5，I2＞50%，說明異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。發(fā)表偏倚評(píng)估采用漏斗圖和Begg 檢驗(yàn)和Egger 檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本信息

共檢索348 篇文獻(xiàn)，英文223 篇，中文125 篇。最終納入12 篇[5-16]文獻(xiàn)，均為RCT。具體篩選流程圖見圖1，基本信息見表1。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖2。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

2.2 meta 分析結(jié)果

2.2.1 兩組治療6、12 個(gè)月的CR、RR 及不良反應(yīng)發(fā)生率比較 聯(lián)合組治療6、12 個(gè)月的CR、RR 均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療6、12 個(gè)月的CR、RR 及不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.2.2 兩組治療6、12 個(gè)月的白蛋白、血肌酐、24 h 尿蛋白比較 兩組治療6、12 個(gè)月時(shí)的白蛋白、血肌酐、24 h 尿蛋白比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療6、12 個(gè)月的白蛋白、血肌酐、24 h 尿蛋白比較

2.3 發(fā)表偏倚評(píng)估

本研究有10 篇[7-16]文獻(xiàn)提及了不良反應(yīng)發(fā)生率，其Begg 檢驗(yàn)P=0.53，Egger 檢驗(yàn)P=0.31，提示無明顯的發(fā)表偏倚，見圖3。

3 討論

隱源性膜性腎小球腎炎多發(fā)病于中老年，男女之間的比例為2∶1，其中20%的患者可以自身緩解，但還有30%～40%的患者將進(jìn)展到終末期腎臟病[17]。其病因機(jī)制現(xiàn)取得了一定的研究和進(jìn)展，有研究表明發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與空氣污染的增加有密切聯(lián)系[18]。治療方案在不斷發(fā)展，單用激素、激素聯(lián)合細(xì)胞毒藥物（苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤）、激素聯(lián)合鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素A 和他克莫司）、MMF、利妥昔單抗都是作為治療隱源性膜性腎小球腎炎的可選擇方案[19-23]。本研究納入文獻(xiàn)腎穿刺活檢診斷基本為Ⅰ～Ⅲ型，MMF 聯(lián)用激素治療6、12 個(gè)月緩解率高于對(duì)照組，可作為一線藥物治療方案的替代治療，而在白蛋白、24 h尿蛋白及血肌酐方面兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

MMF 主要成分為霉酚酸，能夠降低內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)，減少內(nèi)皮血管的損傷，抑制巨噬細(xì)胞和高密度脂蛋白在血管壁的沉積，降低腎臟損傷，還通過抑制T、B 細(xì)胞干預(yù)疾病進(jìn)展[24-27]。臨床MMF 聯(lián)合激素治療中白細(xì)胞減少、低色素性貧血，惡心嘔吐、腹瀉仍是較為常見的不良反應(yīng)[25]。嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素治療隱源性膜性腎小球腎炎的效果較好，值得臨床上進(jìn)一步研究和證實(shí)。